導(dǎo)讀：MNC藥企也不得不開始考慮構(gòu)建自身GLP-1管線的差異化競爭優(yōu)勢。

       2023年10月4日，歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(EASD)年會(huì)上，F(xiàn)ractylHealth展示了其Rejuva基因治療平臺(tái)的臨床前研究成果，利用腺相關(guān)病毒（AAV）載體，實(shí)現(xiàn)了單劑輸注后28天，將小鼠體重降低27%，高于了對照組持續(xù)司美格魯肽治療的21%數(shù)據(jù)，完成“一次給藥持久減重”的預(yù)期。

       2023年9月14日，再生元公布了其GLP-1新技術(shù)抗體束縛藥物綴合物（ATDCs）的核心專利，讓GLP-1與ADC技術(shù)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了更優(yōu)秀的有效性、更高的穩(wěn)定性以及更長的半衰期。

       兩項(xiàng)新技術(shù)的面市，雖尚未得到足夠的科學(xué)驗(yàn)證，且均處于臨床早期，但新穎的構(gòu)建思路，直指GLP-1領(lǐng)域停藥反彈、終生服藥的弊病，一旦獲批極可能顛覆整個(gè)GLP-1減重市場。

       當(dāng)然，諾和諾德與禮來等MNC企業(yè)能統(tǒng)治全球制藥市場幾十年，靠的可不是“坐以待斃”，現(xiàn)目前“繼人手一個(gè)ADC之后，GLP-1已成為了MNC都想要擁有的存在”，并且。隨著MNC藥企的對GLP-1技術(shù)的不斷革新，越來越多如ATDCs、GLP-1基因療法等例子頻頻出現(xiàn)，MNC藥企也不得不開始考慮構(gòu)建自身GLP-1管線的差異化競爭優(yōu)勢。

       “差異化GLP-1”

       跨國藥企加速構(gòu)建

       為了GLP-1，跨國藥企巨頭已經(jīng)開始了拼命，禮來、諾和諾德、阿斯利康、輝瑞、羅氏等MNC不斷跳入GLP-1市場。截止目前，MNCTOP20藥企中超過半數(shù)都已擁有了GLP-1管線，未來GLP-1極可能成為MNC人手一個(gè)的存在。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       從管線數(shù)量上來看，禮來的GLP-1管線數(shù)量最高，其次是諾和諾德、羅氏與阿斯利康，剩下絕大多數(shù)MNC藥企均只有1款GLP-1管線，且除頭部MNC藥企外，絕大多數(shù)GLP-1管線僅非MNC藥企自研，而多以BD交易的模式，形成布局，如羅氏與Carmot的合作。

       從研究進(jìn)度來看，在GLP-1減重適應(yīng)癥上，利拉魯肽、司美格魯肽與替爾泊肽是MNC藥企中唯一獲批上市的產(chǎn)品，而減重適應(yīng)癥進(jìn)入臨床III期的GLP-1管線則有6款，這也是GLP-1未來最有望獲批上市的幾款產(chǎn)品，剩下MNC減肥藥物的研發(fā)進(jìn)度則大多數(shù)處于臨床早期。

       GLP-1減重適應(yīng)癥臨床3期管線

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       并且，由于MNC藥企對GLP-1的專注方向不同，MNC所走的方向也大有不同，比如諾和諾德主要圍繞司美格魯肽的擴(kuò)展治療與聯(lián)合治療，對多肽點(diǎn)新藥的涉及并不多，而禮來卻選擇多靶點(diǎn)和小分子GLP-1同步推進(jìn)。

       諾和諾德：藥物聯(lián)用與擴(kuò)展

       上市產(chǎn)品：司美格魯肽、利拉魯肽

       在研GLP-1：CagriSema、NN-9389

圖片來源：諾和諾德半年報(bào)

       首先，諾和諾德在減重適應(yīng)癥上的推進(jìn)，基本都是圍繞著司美格魯肽開展，過程中通過增加劑量、改變給藥途徑和給藥頻率等方式探索司美格魯肽在肥胖減重適應(yīng)癥上更多的潛能。除了口服雙靶點(diǎn)藥物Amycretin外較少嘗試多靶點(diǎn)方向，反而通過與其他藥物聯(lián)用等方式布局更多減重管線，如長效胰淀素類似物Cagrilintide、號稱升級款司美格魯肽的Cagrisema、PYY類似物NNC0165-1875。

       而就目前諾和諾德在GLP-1減重方面的布局來看，減重領(lǐng)域極有可能成為諾和諾德除糖尿病領(lǐng)域之外業(yè)績增長的第二曲線。

       CagriSema：作為升級版的司美格魯肽，CagriSema是一款復(fù)方制劑，是由2.4mg的注射用胰淀素類似物卡格列肽和2.4mg的注射劑用司美格魯肽組成，臨床數(shù)據(jù)顯示其除了顯著降低2型糖尿病患者血糖外，減重效果也優(yōu)于司美格魯肽單藥治療（15.6%VS5.1%）。

       并且受此前禮來替爾泊肽在頭對頭實(shí)驗(yàn)中打敗諾和諾德的司美格魯肽，近日諾和諾德也注冊了CagriSema與替爾泊肽的頭對頭試驗(yàn)。看來諾和諾德對CagriSema的減重效果確有不小的信心，諾和諾德的反擊之戰(zhàn)似乎已經(jīng)打響，未來兩家的競爭局面將如何演變，值得期待。

       禮來：多靶點(diǎn)與小分子同步進(jìn)行

       上市產(chǎn)品：替爾泊肽

       減重在研：orforglipron（LY-3502970）、retatrutide（LY3437943）、TT-OAD2、瑪仕度肽（IBI-362）、度拉糖肽

       過去一年，司美格魯肽與替爾泊肽似乎從未停止，替爾泊肽不僅是同類上市產(chǎn)品中第一個(gè)雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑（GIP/GLP-1）肥胖治療藥物，更是在頭對頭司美格魯肽過程中表現(xiàn)出優(yōu)于后者的減重效果，一躍成為了最強(qiáng)的GLP-1減重藥品。

       而作為減重領(lǐng)域的又一個(gè)強(qiáng)者，禮來不僅在GLP-1的管線數(shù)量上碾壓眾多MNC，在有效性上同樣優(yōu)勢明顯。并且其與諾德諾德最大的管線區(qū)別在于，其更專注于多靶點(diǎn)與小分子方向。

       小分子：Orforglipron（LY3502970），該品種原研公司為中外制藥株式會(huì)社，是一種口服非肽類GLP-1受體激動(dòng)劑。2018年9月，中外制藥將OWL833的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利授權(quán)給禮來公司）。當(dāng)前，該品種于全球和中國的最高階臨床均為Ⅲ期，適應(yīng)癥覆蓋GLP-1RA經(jīng)典的糖尿病、肥胖等等。

       多靶點(diǎn)：retatrutide（LY3437943），作為GIP、GLP-1與GCG三重受體激動(dòng)劑，原則上其可顯著改善2型糖尿病患者血糖控制、脂代謝和減輕體重，在其最新的臨床2期研究結(jié)果中，Retatrutide治療48周平均減重達(dá)到24.2%，開啟了GLP-1減重的多受體時(shí)代。

       目前Retatrutide的三期臨床也已開啟，對于在這款藥物的未來，禮來預(yù)期最高劑量可以減重22-24%。顯然，禮來把這場競賽的難度再次拔高了。

       阿斯利康：專注小分子GLP-1制劑

       上市產(chǎn)品：艾塞那膚（III）

       在研GLP-1：ECC5004、AZD9550

       作為最早布局GLP-1類藥物的MNC，由于各種緣由，阿斯利康最終仍沒能站上GLP-1RA的風(fēng)口，甚至還舍棄了一款三期的雙靶點(diǎn)藥物，而近日，阿斯利康大手筆引進(jìn)了一款中國biotech的小分子口服GLP-1類藥物，繼續(xù)押注GLP-1賽道，而不同于過去多靶點(diǎn)策略，如今阿斯利康似乎重新押寶了小分子口服GLP-1領(lǐng)域。

       目前阿斯利康艾塞那肽全球減重適應(yīng)癥已進(jìn)入了臨床III期，而其余GLP-1新藥則均處于臨床前階段。

       ECC5004：作為阿斯利康引進(jìn)自中國誠益生物的一款每日一次、低劑量、小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，用于治療肥胖、2型糖尿病和其他心臟代謝疾病。

       臨床1期試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示，ECC5004具有差異化的臨床優(yōu)勢（胃中吸收率非常高，胃中停留時(shí)間少，胃腸道副作用產(chǎn)生幾率大大下降），與安慰劑相比，具有良好的耐受性，并能促進(jìn)血糖和體重的降低。

       雖然目前ECC5004尚處于1期臨床的早期階段，但結(jié)合之前輝瑞等口服GLP-1的持續(xù)受挫大環(huán)境，ECC5004實(shí)現(xiàn)最終反超，拿下第一款也不無可能。

       勃林格殷格翰：專注GCGR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑

       GLP-1減重在研：Survodutide（臨床III期）

       首先，勃林格殷格翰在GLP-1賽道上的布局其實(shí)并不多，目前僅有一款針對減重適應(yīng)癥的GLP-1雙靶點(diǎn)藥物（Survodutide）在研，處于臨床III期階段。

       Survodutide：作為勃林格殷格翰在GLP-1領(lǐng)域的唯一布局，最初是與ZealandPharma共同研發(fā)的一種GCGR/GLP-1R雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，不僅與諾和諾德的Wegovy（司美格魯肽）以及禮來的Mounjaro（替爾泊肽）至少具有同等的療效，而且它的雙重抑制劑能同時(shí)作用于肝臟中的胰高血糖素受體和GLP-1以抑制食欲，這對于控制代謝功能至關(guān)重要。

       而也正是因?yàn)槠涮厥獾淖饔脵C(jī)制，有可能幫助這款候選藥從GLP-1重圍中殺出，在減肥藥市場占據(jù)屬于自己的一席之地。

       目前，Survodutide已經(jīng)于2023年10月正式進(jìn)入III期臨床研究（3項(xiàng)），獲批前景進(jìn)一步增大。Suvodutide具有新穎的作用機(jī)制，有可能降低食欲，同時(shí)增加肝臟能量消耗。

       羅氏：GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)同類最有潛力

       在研GLP-1：CT-388、CT-996、CT-868

       12月4日，羅氏宣布以27億美元的現(xiàn)金和4億美元的里程碑付款收購專注于腸促胰島素類藥物的生物技術(shù)公司CarmotTherapeutics。目的很明確，即Carmot手中的三款GLP-1類藥物。

       CT-388：一款GLP-1/GIP受體雙重調(diào)節(jié)劑，可以一周一次注射給藥。2023年7月，用于治療超重和肥胖成人的1/2期臨床試驗(yàn)顯示，患者的體重在4周內(nèi)減輕了8.4%（15.4斤），同時(shí)腰圍和臀圍縮小，胰島素敏感性標(biāo)志物（HOMA-IR）得到改善。

       CT-996：是一種小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，在1期臨床試驗(yàn)中單劑量遞增（SAD）試驗(yàn)部分的初步數(shù)據(jù)顯示，CT-996可以每天一次（QD）口服給藥；耐受性數(shù)據(jù)與GLP-1類藥物一致，大多數(shù)不良事件與胃腸道有關(guān)，嚴(yán)重程度較輕。

       CT-868：是一種雙GLP-1/GIP受體激動(dòng)劑，被開發(fā)用于每日一次皮下注射，已完成針對超重和肥胖但其他健康的成年志愿者的1期臨床試驗(yàn)，針對患有T2D的肥胖患者的2期試驗(yàn)，以及針對有或無T2D的肥胖成人的作用機(jī)制（MOA）研究，以評估其對血糖穩(wěn)態(tài)的影響。預(yù)計(jì)將在今年下半年開始針對超重和肥胖的T1D患者的2期概念驗(yàn)證臨床試驗(yàn)。

       安進(jìn)：超長效GLP-1制劑

       在研GLP-1：AMG133

       AMG133為一款GIPR抗體/GLP-1融合蛋白，可以同時(shí)發(fā)揮抑制GIPR、激活GLP-1R的效應(yīng)，與禮來GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Tirzepatide的作用機(jī)制有所不同。AMG133激活GLP1-R但抑制GIPR。功能基因組學(xué)數(shù)據(jù)表明，GIPR表達(dá)下調(diào)與BMI下降相關(guān)，因此激活GLP-1R的同時(shí)拮抗GIPR的分子設(shè)計(jì)理論上會(huì)產(chǎn)生更好的減重效果。

       今年1月，安進(jìn)啟動(dòng)了AMG133用于肥胖治療的2期研究。2022年12月，安進(jìn)公布了AMG133最新臨床1期數(shù)據(jù)，每四周給藥一次，給藥12周后，結(jié)果顯示：經(jīng)過12周低或高劑量AMG133的治療后，與基線相比，體重分別減少了7.2%與14.5%，且病患在停止治療后，減肥效果仍然很大程度上得到維持。安全性方面，大多數(shù)治療引起的不良事件輕微且短暫。

       相較于司美格魯肽、替爾泊肽等重磅產(chǎn)品來說，4周一次的給藥頻次是AMG133最大的優(yōu)勢，其療效也表現(xiàn)出色。

       新療法

       助力GLP-1研發(fā)未來

       縱觀GLP-1藥物發(fā)展史，依從性提升與產(chǎn)品療效這兩條主線貫穿了其升級和迭代歷程。而目前隨著GLP-1RA類藥物技術(shù)的又一次迭代，多靶點(diǎn)協(xié)同、口服制劑、復(fù)方制劑以及長效化成為了GLP-1藥物減重賽道主流。

       多靶點(diǎn)協(xié)同方面，由于胰高血糖素受體（GCGR）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）、成纖維細(xì)胞生長因子21受體（FG21R）等與GLP-1一樣，在代謝過程中扮演著重要的角色。

       因此原則上來講，多靶點(diǎn)協(xié)同GLP-1可以實(shí)現(xiàn)更理想的減重效果，在有效性上高于單靶點(diǎn)GLP-1。目前主流的多靶點(diǎn)方向又有GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)、GLP-1/GCG雙靶點(diǎn)、GLP-1R/FGF21R雙靶點(diǎn)、GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)等，也成為了MNC布局GLP-1差異化管線最簡單的方式。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       而口服小分子GLP-1研發(fā)上，由于小分子激動(dòng)劑的開發(fā)起步早，但進(jìn)展相對緩慢，由于GLP-1R的N端胞外域結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且需要發(fā)生特定的構(gòu)象改變才能活化，因此開發(fā)小分子GLP-1R激動(dòng)劑的難度較大。目前研發(fā)進(jìn)度最快的小分子GLP-1產(chǎn)品為禮來的Orforglipron，三個(gè)適應(yīng)癥（II型糖尿病，肥胖，心血管風(fēng)險(xiǎn)）均已進(jìn)入III期臨床階段。而在全球布局的GLP-1減重藥品中，也有超過20%的項(xiàng)目屬于小分子/口服GLP-1；國內(nèi)25款GLP-1減重藥物中，小分子/口服GLP-1也約占據(jù)管線總數(shù)量的20%。

       并且據(jù)行業(yè)人士分析，司美格魯肽、替爾泊肽等MNC的GLP-1產(chǎn)品已經(jīng)將單靶點(diǎn)有效性做到了最好，后來者想要在單靶點(diǎn)有效性上取得優(yōu)勢幾乎不可能，而目前，除了上述多靶點(diǎn)與小分子藥物這兩個(gè)方向外，也有不少制藥企業(yè)開始嘗試全新的解題思路，直指傳統(tǒng)GLP-1藥物斷藥反彈、終生服藥的弱點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)彎道超車。

       GLP-1+基因療法：

       由美國生物技術(shù)公司FractylHealth開發(fā)的全新GLP-1的胰腺基因治療候選藥物GLP-1PGTx，是一款將GLP-1與基因療法結(jié)合的前沿治療方式，其旨在通過單次給藥提供長期代謝獲益以治療2期糖尿病（T2D）和肥胖癥。目前其已實(shí)現(xiàn)了單劑輸注后28天，將小鼠體重降低27%，高于了對照組持續(xù)司美格魯肽治療的21%數(shù)據(jù)，完成“一次給藥持久減重”的預(yù)期。

       而目前針對該研究尚有大量內(nèi)容需要驗(yàn)證，而與其他基因療法相同，GLP-1PGTx在后續(xù)研究中的安全性或成為焦點(diǎn)。

       GLP-1+ADC：

       同樣是針對GLP-1頻繁給藥的弊端，再生元給出了另一種新的解決方案，即特異性靶向GLP-1R胞外結(jié)構(gòu)域的抗體或其抗原結(jié)合片段與功能性激活GLP-1R的GLP-1肽模擬物組合的抗體-藥物綴合物，其技術(shù)名為antibody-tethereddrugconjugates(ATDCs)。

       有效將ADC與GLP-1結(jié)合，ATDC的誕生或許并非突發(fā)奇想，由于鏈接了GLP-1R抗體，ATDC在大大增加藥物親和力的同時(shí)也增加了藥物的相對分子質(zhì)量，提高了GLP-1多肽類似物的穩(wěn)定性和半衰期。2023年9月14日公開的專利WO2023173132A1中，ATDC在單次給藥后減重效果至少能持續(xù)4周。

       結(jié)語

       從利拉魯肽到司美格魯肽，再到替爾泊肽，GLP-1藥物不僅在療效上不斷突破，更是在過程中誕生了多項(xiàng)核心技術(shù)。后續(xù)GLP-1產(chǎn)品的上市更是有望將市場推向更高的臺(tái)階。

       但是，隨著GLP-1藥物的內(nèi)卷加劇，就連MNC藥企們都在不斷尋求屬于自身的差異化布局，并且隨著GLP-1基因治療等創(chuàng)新療法的入局，GLP-1類藥物的技術(shù)也會(huì)不斷迭代更新，對藥企來說，把差異化打法做到最好是走出困境的最好出路。

       參考來源：

       備受關(guān)注的GLP-1竟有這么多潛在「特異功能」！匯聚南藥，2023-10-06

       GLP-1藥物行業(yè)深度：研發(fā)歷史、市場現(xiàn)狀、產(chǎn)業(yè)鏈及相關(guān)公司深度梳理，慧博資訊，2023-08-21

       2周減重25%，GLP-1基因療法來了，生物藥大時(shí)代，2023-10-07

       高效安全減重！新型減肥藥GLP-1能否打造下一個(gè)百億市場，醫(yī)麥客，2023-08-08

       跨國藥企GLP-1眾生相下的冷思考，藥智頭條，2023-12-07