制藥業(yè)的發(fā)展總是伴隨著新概念的產(chǎn)生和發(fā)展，例如人工智能、個體化療法、基因和細(xì)胞療法，這些已經(jīng)形成的概念逐漸在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了應(yīng)用。

       Drug Discovery World根據(jù)過去幾年制藥業(yè)的行情，預(yù)計了未來這個領(lǐng)域可能產(chǎn)生的變化，以及有望從理念到成熟，進(jìn)而發(fā)展為標(biāo)準(zhǔn)化的趨勢。

       人工智能徹底改變藥物開發(fā)的游戲規(guī)則

       對于生物技術(shù)公司而言，通過傳統(tǒng)的策略發(fā)現(xiàn)新藥，已經(jīng)被歷史進(jìn)程中的無數(shù)數(shù)據(jù)證明是費時且昂貴的 (Taconic Biosciences的數(shù)據(jù)顯示，藥物上市平均成本為28億美元，12年。注：28億美元這個數(shù)據(jù)應(yīng)該是將臨床失敗的成本合并進(jìn)去綜合考慮了）。

       人工智能的逐漸興起，有可能在未來徹底改變藥物開發(fā)的游戲規(guī)則。它所支持的新一波的藥物開發(fā)平臺，正在幫助開發(fā)商使用龐大的數(shù)據(jù)集來快速識別患者反應(yīng)標(biāo)記，并以更具成本優(yōu)勢、更高效的方式開發(fā)可行的藥物靶點。

       Morgan Stanley研究認(rèn)為，通過使用人工智能和機器學(xué)習(xí)，可能會在 10 年內(nèi)帶來另外 50 種新療法，這可能轉(zhuǎn)化為超過 500 億美元的機會。

       到 2023 年之后，云計算的更復(fù)雜使用也成為現(xiàn)實，這將使制藥界能夠快速創(chuàng)新、輕松管理變化并更快地提供新藥。

       藥品制造商將能夠把所有測試數(shù)據(jù)上傳到云端，并使用人工智能來識別更可行新藥的組合。這已經(jīng)使小型學(xué)術(shù)初創(chuàng)企業(yè)具有能夠在發(fā)現(xiàn)新藥的競賽中超越大型制藥公司的能力。

       現(xiàn)有超過 20% 的新藥來自小型創(chuàng)新組織，并且隨著這些小型組織采用這項新技術(shù)，這一比例將呈指數(shù)級增長。Morgan Stanley研究分析師預(yù)計，受未來兩年藥物試驗數(shù)據(jù)的推動，該行業(yè)將出現(xiàn)拐點。

       人工智能藥物開發(fā)商與大型生物制藥公司之間加強合作也可能會有所作為。圖1為Morgan Stanley給出的2023年前AI的研發(fā)投入成本在制藥業(yè)總研發(fā)成本中比例關(guān)系圖。

       圖1. AI研發(fā)成本在制藥業(yè)總成本投入的比例關(guān)系圖。

       圖片數(shù)據(jù)來源：Morgan Stanley

       從AI在藥物開發(fā)過程中的階段作用來看，它無疑能在藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前、臨床試驗的不同階段發(fā)揮作用，具體來說：

       ◆ 藥物發(fā)現(xiàn)中的人工智能（第1階段）

       藥物發(fā)現(xiàn)過程，其范圍可以涵蓋從閱讀和分析現(xiàn)有文獻(xiàn)，到測試潛在藥物與靶點相互作用的方式等廣闊領(lǐng)域。根據(jù) Insider Intelligence 的 AI in Drug Discovery and Development 報告，AI 可以將公司的藥物發(fā)現(xiàn)成本降低多達(dá) 70%。

       ◆ 臨床前開發(fā)中的 AI（第 2 階段）

       藥物發(fā)現(xiàn)的臨床前開發(fā)階段涉及在動物模型上測試潛在的藥物靶標(biāo)。在此階段利用人工智能可以幫助試驗順利進(jìn)行，并使研究人員能夠更快、更成功地預(yù)測藥物如何與動物模型相互作用。

       ◆ 臨床試驗中的 AI（第 3 階段）

       在通過臨床前開發(fā)階段并獲得 FDA 的臨床試驗批準(zhǔn)后，研究人員開始對人類參與者進(jìn)行藥物測試。

       總體而言，這是一個分為3個階段的過程，通常被認(rèn)為是藥物開發(fā)過程中時間最長、成本最高的階段。

       人工智能可以促進(jìn)臨床試驗期間的參與者監(jiān)測，因而能夠更快地生成更大的數(shù)據(jù)集，并通過個性化試驗體驗來促使受試者保留在研究過程中。

       生物藥將超過傳統(tǒng)小分子藥開發(fā)

       1993 年，巴斯夫與 Cambridge Antibody Technology 合作開發(fā)了一種最初命名為 D2E7 的化合物，這是 FDA 批準(zhǔn)的第一種全人源單克隆抗體。這項創(chuàng)新的生物技術(shù)之后被雅培公司收購，并發(fā)展成為歷史上最暢銷的藥物重磅藥物，即大名鼎鼎的修美樂 (Humira?)。

       梅須遜雪三分白，雪卻輸梅一段香。

       小分子藥物的主要優(yōu)勢之一，在于這些藥物具有低分子量和簡單的化學(xué)結(jié)構(gòu)。這為其藥代動力學(xué)和藥效學(xué)提供了更多的可預(yù)測性，并且小分子藥物的給藥途徑更加簡單直接。相比之下，生物制劑具有熱敏性、膜不透性，很多生物制劑也容易遭受酶促降解。治療性蛋白質(zhì)沒有口服活性，因此必須注射，這給許多患者造成了障礙。

       不過，生物藥物更具選擇性，靶向性更強，但它們確實具有免疫原性的潛力，這意味著免疫系統(tǒng)將藥物識別為異物，并產(chǎn)生針對它的抗體。

       小分子藥物的另一個優(yōu)勢在于他們更為直接的開發(fā)過程，以及質(zhì)量控制策略；生物制劑同樣有嚴(yán)格的質(zhì)量控制協(xié)議，不過制造工藝中的偏差會導(dǎo)致結(jié)構(gòu)變化或變異，從而影響生物藥物在體內(nèi)的活性。

       此外，由于生物制劑比小分子具有更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特征，通常更耗時、更具挑戰(zhàn)性且更昂貴。生物制品生產(chǎn)使用的特殊工藝并不總是類似于用于生產(chǎn)化學(xué)藥物的設(shè)施、機械或設(shè)備?？偟膩碚f，該過程在每一步都經(jīng)過精心設(shè)計和密切監(jiān)控，以確保準(zhǔn)確的產(chǎn)品標(biāo)識。

       在生物制品制造過程中，專家將了解患者的需求，以確定臨床獲益的機會，并為 GLP 臨床前研究啟動實驗室評估、工藝開發(fā)和制造。藥物開發(fā)人員將進(jìn)行臨床評估以確定新療法的安全性。也正由于生物制品制造工藝的整體復(fù)雜性，使制藥公司比小分子藥物生產(chǎn)更有保障，因為競爭對手很難重新創(chuàng)建該工藝，并且不可能制造完全相同的生物制品。

       也許生物制劑最突出的優(yōu)勢，在于它們有望治療曾經(jīng)被認(rèn)為無法治愈或難以治療的疾病。即使是目前可以治療的疾病，也可以用生物制劑更有效地治療。一些研究人員認(rèn)為，細(xì)菌和癌細(xì)胞都對小分子藥物產(chǎn)生了不同程度的耐藥性。

       小分子藥物通常具有脫靶效應(yīng)，具有相對較明顯的副作用；但生物制劑提供了更有針對性的治療選擇，因為它們旨在以特定方式與靶標(biāo)相互作用。它們以高特異性結(jié)合細(xì)胞內(nèi)成分或細(xì)胞表面上的靶標(biāo)。

       生物藥物的另一個優(yōu)勢是它們不太可能與患者正在服用的其他藥物發(fā)生相互作用，因為治療性蛋白質(zhì)的代謝和消除方式與內(nèi)源性分子相近。特別是在老齡化人群中，人們服用多種不同的藥物是很常見的，許多藥物不良反應(yīng)以及醫(yī)療錯誤都是由藥物相互作用引起的。生物制劑可與口服藥物一起使用，藥物相互作用的風(fēng)險非常低。

       雖然非此即彼的邏輯方式是明顯錯誤的，但從藥物開發(fā)的趨勢來看，生物大分子攫取越來越多傳統(tǒng)小分子藥物的市場，這是個不爭的事實。在未來某一個時間點，應(yīng)該會出現(xiàn)通過生物途徑開發(fā)的大分子成為適應(yīng)癥解決方案主導(dǎo)的里程碑。

       新藥適應(yīng)特定個體需求增多

       2014 年，賓夕法尼亞州立大學(xué)開發(fā)了 CART19 治療白血病，方法是使用患者自身的 T 細(xì)胞進(jìn)行重新編碼以對抗自身的癌細(xì)胞，諾華公司獲后來獲得該類技術(shù)并將其投入商業(yè)化，新療法誕生從那時開始，并實現(xiàn)了迅速發(fā)展。用于治療白血病的 CART19 藥物已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，諾華為新療法的市場化創(chuàng)建了里程碑。

       新概念藥物研發(fā)與應(yīng)用因此誕生，它被命名為Individualized medicine, personalized medicine, stratified medicine, P4 medicine或者precision medincine。雖然在準(zhǔn)確的涵蓋范圍上有可能細(xì)微不同之處，但它們的原則機制都是將人們分成不同群體的醫(yī)療模式，在此基礎(chǔ)上根據(jù)患者的預(yù)測反應(yīng)，或者疾病風(fēng)險而量身定制相對應(yīng)的醫(yī)療決策、實踐、干預(yù)和產(chǎn)品。Individualized medicine尋求通過考慮一個人的基因，以及該人獨特性質(zhì)的全部范圍（包括生物學(xué)、生理學(xué)和解剖學(xué)信息）來為個體制定量身定制的療法。

       滿足大型臨床隊列 (cohort) 需求的藥物開發(fā)將不再是推動贊助商開發(fā)新藥的唯一來源，越來越多的藥物開發(fā)將轉(zhuǎn)移到治療每位患者的臨床需求，并將推動發(fā)現(xiàn)治療與癌癥、神經(jīng)退行性疾病和性別轉(zhuǎn)變相關(guān)的新病癥的藥物。

       展望未來，人們將經(jīng)歷更多針對個人而不是大規(guī)模隊列的藥物發(fā)現(xiàn)。正如 100 年前青霉素通過大規(guī)模生產(chǎn)的抗生素改變了世界一樣，individualized medicine也將在未來 10 年改變世界，藥物發(fā)現(xiàn)組織正加緊準(zhǔn)備實現(xiàn)這一目標(biāo)。

       新興經(jīng)濟體和人口老齡化將重塑供應(yīng)鏈

       新興經(jīng)濟體對大型制藥公司運營方式的影響既是機遇也是挑戰(zhàn)。發(fā)展中國家的人們對改善生活的藥物的需求將越來越大，這將為制藥行業(yè)提供巨大的市場，也構(gòu)成了運營上的強烈挑戰(zhàn)。

       與此同時，政府機構(gòu)將促使以盡可能低的成本提供這些治療方法，給大型制藥公司帶來越來越大的壓力。為了能夠在地理上和醫(yī)療上覆蓋不同的人群，供應(yīng)鏈需要得到保障，這一點從去年很多藥物的供應(yīng)鏈斷裂的事件中得到了反證。

       可持續(xù)性問題將成為關(guān)鍵

       制藥行業(yè)近四分之三的排放來自運輸和包裝等活動，這些活動不受制藥公司的直接控制。高能耗、多樣化的供應(yīng)鏈、環(huán)境污染是制藥行業(yè)需要面對的一些因素。通過改進(jìn)生產(chǎn)流程和優(yōu)化供應(yīng)鏈，制藥業(yè)不僅可以提升價值，還可以確保環(huán)境的可持續(xù)性。

       在不斷變化的宏觀經(jīng)濟環(huán)境中，另一個挑戰(zhàn)是需要在供應(yīng)質(zhì)量與能源可用性和成本之間取得平衡。對于許多需要在溫度控制下儲存和運輸?shù)男滤巵碚f，需要下一代產(chǎn)品和服務(wù)作為解決方案。

       供應(yīng)鏈需要進(jìn)行調(diào)整，以確?？煽?、可見和可靠的端到端方案。法規(guī)和政府政策可以在確保行業(yè)合規(guī)性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。政府應(yīng)為實施可持續(xù)做法提供獎勵，同時對不遵守規(guī)定的行為進(jìn)行懲戒。

       管理藥物生命周期將更加重要

       隨著制藥產(chǎn)品的成熟以及市場獨占期的不斷縮短，盡早與外部合作伙伴合作，通過共享知識與合同制造商建立信任，將使制藥組織能夠與仿制藥競爭者競爭。

       制藥機構(gòu)可以考慮將專利流程的一些早期步驟外包，或者考慮發(fā)展外部CDMO伙伴關(guān)系以節(jié)省成本。

       一旦藥物達(dá)到最終階段，降低制造成本的計劃就成為主要驅(qū)動力。需要審查供應(yīng)鏈設(shè)計，并減小內(nèi)部供應(yīng)的比例（盡管這種做法可能是一把雙刃劍）。

       以較低價格開發(fā)新興市場也是一條可取的戰(zhàn)略。因為成熟市場往往會迅速轉(zhuǎn)向仿制藥對手，但新興市場卻通常顯示出對值得信賴的品牌更高依賴度的趨勢。