新藥催化劑指能夠推動醫(yī)藥市場發(fā)展的關鍵藥物，特別是創(chuàng)新性、療效顯著、填補空白的藥物，這些藥物在推動醫(yī)學科技進步、拓展治療領域、提高患者生活質量等方面發(fā)揮重要作用。
新藥催化劑的出現(xiàn)，往往引領著醫(yī)療領域的發(fā)展潮流，影響著醫(yī)藥市場的結構和格局。
2024年第一季度，將有哪些新藥催化劑？
01
Resmetirom
2024年第一季度的新藥催化劑中，包括FDA對于Madrigal Pharmaceuticals的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）藥物Resmetirom的審批決定。
甲狀腺激素通過激活肝細胞中的β受體，對于肝功能發(fā)揮關鍵作用。甲狀腺激素信號傳導損傷會加劇肝臟脂毒性，導致NAFLD進展為NASH并伴有肝纖維化。
在人類NASH中，肝臟的THR-β活性較低，加劇線粒體功能障礙、脂毒性和纖維化。研究表明，THR-β激動劑具有減少炎癥性肝臟脂肪和纖維化的潛力，同時降低膽固醇和其他致動脈粥樣硬化的脂質。
Resmetirom是一種口服小分子甲狀腺激素受體-β(ΤRβ)激動劑，正在進行四項3期臨床試驗，評估Resmetirom治療NASH的安全性和有效性。
2022年12月，Madrigal宣布了III期MAESTRO-NASH試驗的積極結果，該試驗在超過950名經肝活檢證實的NASH患者中比較了Resmetirom和安慰劑。52周時重復活檢時，兩個主要終點均得到滿足NASH緩解，非酒精性脂肪肝疾病活動評分(NAS)降低值不小于2分，且纖維化未惡化；纖維化改善大于等于1等級，且NAS未惡化。
此外，還實現(xiàn)了多個次要終點，包括肝酶和低密度脂蛋白膽固醇水平較基線的降低。Resmetirom在80 mg和100 mg劑量下都是安全且耐受性良好的。
2023年9月，Madrigal憑借MAESTRO-NASH 3期試驗數據提交了Resmetirom的新藥申請。此前，Resmetirom已獲得了FDA加速批準和優(yōu)先審批的認定，它的處方藥使用者付費法案(PDUFA)的日期為2024年3月14日。
如果最終撞線成功，Resmetirom不僅將成為Madrigal第一個獲批的藥物，還將成為FDA批準的第一個批準用于治療NASH的藥物。
02
Atidarsagene autotemcel
Atidarsagene autotemcel適用于治療異染性腦白質營養(yǎng)不良(MLD)。異染性腦白質營養(yǎng)不良是一種罕見的遺傳性溶酶體貯積癥，其特征是芳基硫酸酯酶A(ARSA)基因雙等位基因突變，導致ARSA酶活性降低。
Atidarsagene autotemcel用慢病毒載體改造自體造血干細胞，攜帶了一個編碼ARSA基因的有效拷貝。
它由Orchard Therapeutics開發(fā)，Orchard 2018年從葛蘭素史克收購了這筆資產。2020年，Atidarsagene autotemcel獲得了獲得歐洲監(jiān)管部門的批準，以Libmeldy的名稱銷售。
2023年5月，Orchard Therapeutics向FDA提交Atidarsagene autotemcel的生物制劑許可申請，用于治療早發(fā)性異染性腦白質營養(yǎng)不良。Atidarsagene autotemcel的II期試驗表明，該基因治療可以顯著改善無嚴重運動障礙的生存率，具有臨床意義。在大多數患者中，該治療保存了患者的認知功能和運動發(fā)育，并減緩了脫髓鞘和腦萎縮。Atidarsagene autotemcel治療總體上耐受性良好，沒有出現(xiàn)與治療相關的嚴重不良事件或死亡。
除了獲得優(yōu)先審評資格外，Atidarsagene autotemcel還獲得了孤兒藥資格、罕見兒科疾病資格和再生醫(yī)學先進療法資格。PDUFA日期為2024年3月18日。
如果獲批，該療法可能成為第一個被FDA批準用于異染性腦白質營養(yǎng)不良的療法，也將成為Orchard Therapeutics在美國獲批的第一個產品。
03
Marnetegragene autotemcel
Marnetegragene autotemcel是一種研究性基因療法，針對的是嚴重白細胞粘附缺陷-I(LAD-I)。LAD-I是一種罕見的常染色體隱性遺傳兒科疾病，由編碼β2整合素成分CD18的ITGB2基因突變引起。CD18是一種關鍵蛋白質，可促進白細胞粘附和從血管外滲以對抗感染。
患有嚴重LAD-I的兒童通常在出生后受到影響。在嬰兒期，他們會反復遭受細菌和真菌感染，這些感染對抗生素反應不佳，需要經常住院治療。在嬰兒期存活下來的兒童會經歷反復的嚴重感染，包括肺炎、牙齦潰瘍、壞死性皮膚潰瘍和敗血癥。如果沒有成功的骨髓移植，兒童期后的存活率很低。
據估計，LAD-I將影響美國和歐洲約800至1000人。目前唯一可能的治療方法是同種異體造血干細胞移植，這種方法可能無法及時用于這些兒童，而且其本身具有很高的發(fā)病率和死亡率。
Marnetegragene autotemcel基因療法含有自體（患者）造血干細胞，這些干細胞已經用慢病毒載體進行了基因改造，傳遞ITGB2基因的功能副本，該基因編碼β-2整合素成分CD18，促進白細胞粘附，并使其從血管進行外滲以抵抗感染的關鍵蛋白質。
Marnetegragene autotemcel全球1/2期研究的數據表明，所有9名LAD-I患者在輸注后12個月（以及整個隨訪期間）的總生存率為100%，且隨訪時間為12至24個月。數據還顯示，與治療前歷史相比，顯著感染的發(fā)生率大幅下降，并且有證據表明LAD-I相關皮膚損傷已消退，傷口修復能力已恢復。所有患者的耐受性都很好，沒有出現(xiàn)與治療相關的不良事件。
Marnetegragene autotemcel已獲得FDA的多項認定，包括孤兒藥認定、罕見兒科疾病認定和再生醫(yī)學先進療法認定，以及EMA的PRIME認定。Marnetegragene autotemcel的BLA正在接受優(yōu)先審查，決定將于2024年3月29日的PDUFA之前做出。
如果獲得批準，Marnetegragene autotemcel將成為LAD1的第一個治療藥物，也將成為Rocket Pharmaceuticals的第一個批準產品。
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