細(xì)胞和基因療法（Cell and Gene Therapy，以下簡(jiǎn)稱CGT）被視作繼小分子和抗體藥物后，生命科學(xué)領(lǐng)域下一個(gè)黃金賽道。CGT是指將外源遺傳物質(zhì)通過(guò)替換、失活、插入等手段導(dǎo)入靶細(xì)胞，來(lái)修飾或調(diào)控基因的表達(dá)，以此改變細(xì)胞的生物學(xué)特性來(lái)達(dá)到治療效果的一種治療方式。
由于CGT可以直接作用于遺傳物質(zhì)，對(duì)于很多無(wú)法找到成藥靶點(diǎn)的疾病具有較大的應(yīng)用潛力，臨床前景廣闊，根據(jù)Vision Research Reports，到2030年，CGT臨床試驗(yàn)市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)到484億美元，2021—2030年將以24.3%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。目前，國(guó)內(nèi)外已有多家藥企入局這一賽道。
割裂的CGT賽道
不過(guò)，在經(jīng)歷了初期轟轟烈烈發(fā)展后，近年來(lái)CGT領(lǐng)域出現(xiàn)了冰火兩重天的局面。這一割裂現(xiàn)象在2023年表現(xiàn)的更為明顯。一方面，2023年，全球獲批上市了6款CGT治療藥物，創(chuàng)下歷史新高。不僅如此，這其中還包括多個(gè)獲得突破的產(chǎn)品。
如全球首 個(gè)糖尿病細(xì)胞療法Lantidra，于2023年6月29日獲FDA批準(zhǔn)，用于治療1型糖尿病。這是一款同種異體的細(xì)胞治療產(chǎn)品，由供體胰腺細(xì)胞制成同種異體胰島細(xì)胞，用于治療無(wú)法通過(guò)糖尿病管理達(dá)到目標(biāo)糖化血紅蛋白水平的1型糖尿病成人患者。其主要作用機(jī)制是通過(guò)輸注的同種異體胰島 β 細(xì)胞分泌胰島素。在一些1型糖尿病患者中，這些輸注的細(xì)胞可以產(chǎn)生足夠的胰島素，因此患者不再需要注射胰島素來(lái)控制血糖水平。
首 個(gè)用于體外治療的基因治療藥物Vyjuvek，用于治療營(yíng)養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥（DEB）。Vyjuvek是一款現(xiàn)貨型外用基因療法，旨在為患者的皮膚細(xì)胞提供兩個(gè)COL7A1基因的正?？截悾晒δ苄訴II型膠原蛋白（COL7）蛋白，針對(duì)導(dǎo)致疾病的根本機(jī)制進(jìn)行治療。
值得一提的是，這款基因療法的獲批斬獲了多項(xiàng)“第一”，除了是首 個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的外用基因療法，也是首 款可重復(fù)給藥的基因療法。它同時(shí)為DEB患者帶來(lái)了首 款獲批基因療法。
另外，今年12月8日，首 個(gè)基因編輯藥物Casgevy獲FDA批準(zhǔn)，它是由CRISPR與Vertex共同研發(fā)的全球首 款Crispr/Cas9基因療法藥物，適應(yīng)癥為鐮刀狀細(xì)胞貧血?。⊿CD）。值得一提的是，其另一適應(yīng)癥——輸血依賴型β-地中海貧血（TDT）的PDUFA日期為2024年3月30日。
除了這些突破性進(jìn)展外，本土藥企也有兩款CAR-T產(chǎn)品獲批上市：6月30日，馴鹿生物和信達(dá)生物開發(fā)的全人源靶向BCMA CAR-T細(xì)胞治療藥物伊基奧侖賽注射液獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。11月8日，合源生物的CAR-T產(chǎn)品納基奧侖賽注射液上市申請(qǐng)獲批準(zhǔn)，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。╮/r B-ALL）。
2023年可以說(shuō)是CGT領(lǐng)域的收獲之年。不過(guò)，在另一面，則是充斥著砍管線、裁員、解散和破產(chǎn)。如作為CGT領(lǐng)域的龍頭GSK，明確終止了在CGT方向的研發(fā)投入，連續(xù)退掉三款TCR療法；賽諾菲、諾華退貨鐮狀細(xì)胞病療法；藥明康德臨港CGT生產(chǎn)基地裁員。CGT明星企業(yè)Editas、Beam、CRISPR Therapeutics等在今年進(jìn)行了至少一次裁員。盡管如此，今年以來(lái)，國(guó)內(nèi)CGT領(lǐng)域投融資熱度依舊不減。
CGT行業(yè)融資邏輯
據(jù)公開數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2023年國(guó)內(nèi)CGT領(lǐng)域有超50家企業(yè)獲得累計(jì)近90億元的投融資，其中約20家CGT企業(yè)獲得超億元人民幣融資，我們選取其中四家，看一下其發(fā)展的底層邏輯。
紐福斯是國(guó)內(nèi)專注于眼科疾病的基因治療行業(yè)領(lǐng)先企業(yè)，今年8月，其完成了近7億元人民幣C+輪融資。其核心產(chǎn)品NR082，旨在治療ND4突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變（ND4-LHON），已被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）授予孤兒藥稱號(hào)（ODD），是首 個(gè)同時(shí)獲得中國(guó)NMPA及美國(guó)FDA授予的臨床試驗(yàn)IND許可的中國(guó)籍基因治療新藥。目前已完成中國(guó)III期臨床試驗(yàn)所有患者入組給藥，并在美國(guó)啟動(dòng)多個(gè)臨床研究中心。公司第二款美國(guó)ODD新藥NFS-02已同時(shí)在中美獲得IND許可，正在開展全球多中心臨床試驗(yàn)。
馴鹿生物是一家致力于細(xì)胞創(chuàng)新藥物開發(fā)的生物制藥公司，今年1月，公司宣布完成近5億元人民幣C1輪融資。在細(xì)胞治療領(lǐng)域，馴鹿生物后發(fā)先至，今年6月，其針對(duì)R/R MM的伊基侖賽注射液上市，是國(guó)內(nèi)首 款獲批的靶向BCMA的自體嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品。
除R/R MM外，伊基奧侖賽新增擴(kuò)展適應(yīng)癥——抗體介導(dǎo)的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的研究也進(jìn)入臨床I期階段。
沙礫生物于今年9月宣布完成4億元人民幣的B輪融資，用于支持公司腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法管線的開發(fā)，包括GT101的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)以及多項(xiàng)下一代基因編輯型TIL管線的開發(fā)。
本導(dǎo)基因于今年6月宣布完成超2億人民幣的B輪融資，其提交的針對(duì)Ⅰ型單純皰疹病毒性基質(zhì)型角膜炎治療的BD111眼用注射液臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲CDE默示許可。BD111是繼Editas與Intellia的體內(nèi)基因編輯治療管線之后，全球第3個(gè)進(jìn)入IND和臨床階段的體內(nèi)基因編輯治療候選藥物，也是全球首 個(gè)CRISPR抗病毒基因編輯藥物，已于2022年獲得FDA孤兒藥資格批準(zhǔn)。
另外本導(dǎo)基因擁有國(guó)際領(lǐng)先VLP mRNA遞送平臺(tái)（BDmRNA）和下一代慢病毒載體平臺(tái)（BDlenti）。圍繞著核心遞送技術(shù)平臺(tái)，布局了多條first-in-class的產(chǎn)品管線。
可以看出，這些獲得超億元融資的CGT公司，其管線進(jìn)度和積極臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)了公司的確定性，增加了市場(chǎng)對(duì)CGT的信心。因此產(chǎn)品的臨床療效和安全性不僅是藥企最核心的競(jìng)爭(zhēng)力、是藥企長(zhǎng)期發(fā)展的底層邏輯，也是二級(jí)市場(chǎng)的投資重點(diǎn)。
中國(guó)CGT行業(yè)雖然起步較晚，但伴隨近年來(lái)CGT行業(yè)相關(guān)支持與監(jiān)管政策密集出臺(tái)，以及CGT藥物激增的市場(chǎng)需求，促進(jìn)了中國(guó)CGT藥物研發(fā)領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，中國(guó)CGT行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)也將會(huì)在未來(lái)一段時(shí)間里涌現(xiàn)。
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