2023年的最后一個(gè)月，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）領(lǐng)域并購活躍。短短一個(gè)月時(shí)間，就有BMS、艾伯維兩大MNC進(jìn)行CNS領(lǐng)域的交易。巨頭的重金布局，使素有“研發(fā)黑洞”之稱的CNS藥物研發(fā)再次引起市場(chǎng)關(guān)注。

       140億美元，BMS收購神經(jīng)科學(xué)公司Karuna Therapeutics

       2023年12月22日，BMS宣布，已和Karuna Therapeutics達(dá)成最終合并協(xié)議：BMS已同意以每股330美元的現(xiàn)金收購Karuna，總股本價(jià)值為140億美元。

       Karuna是一家生物制藥公司，致力于為患有精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者開發(fā)變革性藥物。其核心產(chǎn)品為KarXT，這是一款口服M1/M4型毒蕈堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，由毒蕈堿激動(dòng)劑Xanomeline和毒蕈堿拮抗劑Trospium組成，其中Trospium是已經(jīng)批準(zhǔn)上市的抑制劑（用于抑制膀胱過度活動(dòng)）。這樣的組合使得與精神疾病癥狀有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿受體優(yōu)先被激活，而其他外周組織不被激活，從而減少藥物的副作用，有望為精神分裂癥和癡呆相關(guān)精神病性障礙提供新的治療手段。

       2023年12月14日，Karuna在柳葉刀上公布了KarXT的III期EMERGENT-2臨床結(jié)果，在精神分裂癥成年患者中，接受KarXT治療的精神分裂癥患者的顯性癥狀（如幻覺、妄想）和隱性癥狀顯示有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的減少，且總體耐受性良好。

       目前，KarXT用于治療成人精神分裂癥的新藥上市申請(qǐng)（NDA）已獲得FDA受理，PDUFA日期為2024年9月26日。另外，KarXT還處于其他適應(yīng)癥的注冊(cè)試驗(yàn)中，評(píng)估其作為精神分裂癥現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物的輔助治療，及用于治療阿爾茨海默病患者精神病的療效和安全性。

       除KarXT外，Karuna的另一款在研產(chǎn)品KAR-2618被開發(fā)用于治療焦慮癥。通過此次收購，BMS將擴(kuò)充其CNS管線。

       87億美元，艾伯維收購Cerevel Therapeutics

       2023年12月6日，很少做并購的艾伯維宣布已與Cerevel Therapeutics達(dá)成協(xié)議，將以約87億美元的現(xiàn)金收購Cerevel。此次收購包括Cerevel的神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)管道系統(tǒng)，包括多種臨床階段和臨床前候選產(chǎn)品，具有治療精神分裂癥、帕金森病和情緒障礙等多種疾病的潛力候選藥物。

       Cerevel的主要晚期資產(chǎn)包括Emraclidin、Tavapadon、Darigabat和CVL-354等。Emraclidine是一款具有高選擇性的靶向毒蕈堿m4正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（PAM），被認(rèn)為是潛在的BIC藥物和下一代抗精神病藥物，可能對(duì)治療精神分裂癥患者有效，目前正在開展兩項(xiàng)II期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)。此外，Emraclidine在阿爾茨海默病和帕金森病等癡呆相關(guān)精神病方面也有一定的治療潛力，已啟動(dòng)I期在老年健康志愿者中的多次劑量遞增實(shí)驗(yàn)，以評(píng)估安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。未來，Emraclidine與KarXT可能存在同類競(jìng)爭關(guān)系。

       Tavapadon是一種用于治療帕金森病的口服多巴胺D1/D5受體部分激動(dòng)劑，有潛力成為治療帕金森病的FIC藥物，處于臨床III期階段。目前正在進(jìn)行針對(duì)帕金森病的單一療法（早期）試驗(yàn)、輔助療法（晚期）試驗(yàn)、相應(yīng)的開發(fā)標(biāo)簽拓展試驗(yàn)。

       Darigabat是一款α2/3/5選擇性GABAA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，正在開發(fā)用于治療難治性癲癇和恐慌癥，處于II期臨床階段。

       CVL-354是一種潛在BIC kappa型阿 片受體（KOR）拮抗劑，目前處于I期臨床階段。與現(xiàn)有的重度抑郁障礙（MDD）療法相比，CVL-354有潛力顯著提高療效和耐受性。

       此次收購?fù)瓿珊?，艾伯維將進(jìn)一步擴(kuò)大在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的影響力。

       短短一個(gè)月時(shí)間，兩大MNC都重金押注CNS賽道，這讓該領(lǐng)域吸引了業(yè)界眾多關(guān)注。其實(shí)，CNS領(lǐng)域一直是醫(yī)藥行業(yè)一個(gè)重要的細(xì)分賽道，只不過，其研發(fā)歷程屢屢碰壁。

       引無數(shù)藥企競(jìng)折腰

       簡單來說，CNS領(lǐng)域藥物主要分為兩大類：一、精神心理科疾病藥物，如抑郁癥、焦慮癥、雙向情感障礙等。二、神經(jīng)科疾病用藥，如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化（漸凍癥）等。

       由于CNS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近年來CNS領(lǐng)域藥物研發(fā)取得的重要進(jìn)展較少。塔夫茨大學(xué)藥物開發(fā)研究中心曾對(duì)1995-2007年期間的274種CNS藥物和1168種非CNS藥物臨床進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)FDA最終批準(zhǔn)上市的CNS藥物的成功率不到非CNS藥物批準(zhǔn)率的一半（分別為6.2%和13.3%）。

       在這些折戟的藥企中，不乏MNC巨頭。如羅氏于2023年5月終止了其精神分裂癥候選藥物Ralmitaront的II期臨床試驗(yàn)。Ralmitaront是一種痕量胺相關(guān)受體1（TAAR1）激動(dòng)劑，該II期研究旨在評(píng)估Ralmitaront相較于安慰劑用于治療精神分裂癥或分裂情感障礙陰性癥狀患者的療效。試驗(yàn)終止的原因是中期分析表明Ralmitaront不太可能在該研究中達(dá)到主要終點(diǎn)。

       同樣終止試驗(yàn)的還有默沙東。2023年9月和10月，出于對(duì)肝毒性的擔(dān)憂，默沙東先后終止了其口服新藥MK-1942的兩項(xiàng)II期臨床，分別是作為治療難治性抑郁癥的輔助治療，以及作為輕度至中度阿爾茨海默病的輔助治療。

       同樣是在2023年10月，制藥巨頭諾華證實(shí)其已經(jīng)取消了一項(xiàng)治療與自殺意念相關(guān)的重度抑郁癥MIJ821管線的II期臨床試驗(yàn)。發(fā)言人表示，該決定是“在對(duì)現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行益處風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后”做出的。

       MIJ821是諾華于2020年12月以最高達(dá)7.7億美元的價(jià)格從生物醫(yī)藥企業(yè)Cadent Therapeutics收購的。MIJ821管線的II期臨床試驗(yàn)終止，也意味著諾華這筆高達(dá)7.7億美元的收購就此落空。

       在CNS領(lǐng)域折戟的案例遠(yuǎn)不止這些。究其原因，主要是在CNS新藥研發(fā)中，藥物有效穿透血腦屏障是其特有的難點(diǎn)。由于血腦屏障的存在，能夠進(jìn)入神經(jīng)中樞的藥物分子非常有限，這對(duì)藥物設(shè)計(jì)提出了更高的要求。另外，進(jìn)入大腦中的藥物濃度也無法進(jìn)行直接的測(cè)量，藥物濃度與臨床終點(diǎn)的聯(lián)系過于復(fù)雜，這也給造成了CNS新藥開發(fā)造成了困難。

       不僅如此，CNS藥物研發(fā)的動(dòng)物模型存在局限性，臨床試驗(yàn)評(píng)估主要靠量表，而量表具有一定的主觀性等，都在制約著CNS賽道藥物的研發(fā)。

       與新藥研發(fā)困難相對(duì)應(yīng)的，是神經(jīng)系統(tǒng)疾病在現(xiàn)代疾病發(fā)病率中日益增長的占比，如阿爾茨海默病、帕金森病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、精神分裂癥、抑郁癥等。據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2019年全球CNS藥物市場(chǎng)規(guī)模為1245億美元，為第四大藥物市場(chǎng)；未來15年，CNS藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)保持穩(wěn)定增長，2034年將達(dá)到1721億美元。2019年中國CNS藥物市場(chǎng)規(guī)模為296億美元。未來15年，中國CNS藥物預(yù)計(jì)實(shí)現(xiàn)快速增長，2034年達(dá)到571億美元。放眼整個(gè)CNS，其醫(yī)療需求缺口都很大。

       本土企業(yè)的CNS布局情況

       為了順應(yīng)未滿足的臨床需求，國內(nèi)近年來也涌現(xiàn)了很多CNS新藥研發(fā)企業(yè)。

       綠葉制藥圍繞CNS領(lǐng)域，公司已形成一系列優(yōu)勢(shì)顯著的產(chǎn)品組合：2023年1月，在美獲批的Rykindo（利培酮緩釋微球注射劑）是首 個(gè)由中國藥企自主研發(fā)并在美獲批的CNS新藥；2022年11月，在國內(nèi)獲批的1類新藥若欣林（鹽酸托魯?shù)匚睦ㄐ辆忈屍橹袊?個(gè)自主研發(fā)的、用于治療抑郁癥的化藥1類創(chuàng)新藥。在研產(chǎn)品中，棕櫚酸帕利哌酮注射液LY03010（精神分裂癥）、注射用羅替戈汀緩釋微球LY03003（早期帕金森?。MAT2抑制劑LY03015（遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)功能障礙）等多個(gè)在研新藥亦在中國及海外市場(chǎng)同步開發(fā)。

       恩華藥業(yè)作為國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)中唯一一家專注于CNS細(xì)分市場(chǎng)的上市企業(yè)，其產(chǎn)品涵蓋麻 醉鎮(zhèn)痛類、精神類和神經(jīng)類等藥物。建立了國際領(lǐng)先水平的CNS藥物新靶點(diǎn)挖掘及分子生物學(xué)信息平臺(tái)，拓展了多巴胺、谷氨酸受體等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物靶標(biāo)，建立了高端中樞神經(jīng)遞藥系統(tǒng)研發(fā)平臺(tái)。進(jìn)入臨床階段的藥物涵蓋帕金森病、抑郁癥、精神分裂癥等。

       中澤醫(yī)藥成立僅兩年多的時(shí)間，在自主研發(fā)和引進(jìn)相結(jié)合的模式下，已建立了包括11款候選藥物的產(chǎn)品管線，領(lǐng)域涵蓋精神分裂癥、抑郁、成癮戒斷、阿爾茨海默病等CNS疾病。其中，針對(duì)精神分裂癥的創(chuàng)新藥物ZZ6398已完成I期臨床。

       結(jié)語

       與腫瘤領(lǐng)域相比，全球范圍對(duì)CNS疾病的研究起步晚，所獲得的科研資金支持也較少。不過，隨著人類生活環(huán)境的改變和壽命的延長，CNS疾病正成為全球最大的疾病負(fù)擔(dān)之一。據(jù)一項(xiàng)WHO評(píng)估顯示，全球范圍內(nèi)超過10億人口飽受CNS疾病困擾，他們迫切需要新的治療選擇。

       在這種背景下，CNS新藥研發(fā)正受到越來越多國家的重視，全球許多國家都開啟了腦科學(xué)計(jì)劃等項(xiàng)目，目前資金和研發(fā)是迅速上升階段。在這片充斥著模糊、破碎與不確定的試驗(yàn)場(chǎng)，盡管挑戰(zhàn)重重，仍然難以阻擋科學(xué)家投身其中的熱情。CNS已成為腫瘤之后新藥研發(fā)領(lǐng)域的下一個(gè)風(fēng)口。