從地 西泮到格列衛(wèi)，小分子藥物經(jīng)歷了輝煌的研發(fā)歷史。

       由于小分子藥物需要通過設(shè)計(jì)篩選特定結(jié)構(gòu)發(fā)揮作用，研發(fā)難度大。近年來，隨著抗體的發(fā)現(xiàn)和蛋白質(zhì)工程的發(fā)展，針對(duì)明確的胞外分泌蛋白或膜上受體靶點(diǎn)，生物制劑尤其是抗體類藥物在研發(fā)進(jìn)展上具備顯著優(yōu)勢，已誕生了多款重磅藥物。

       相較生物制劑，小分子藥物具有分子量小，可以穿透細(xì)胞膜，更易通過口服方式遞送等優(yōu)點(diǎn)，傳統(tǒng)的生物制劑多采用靜脈或皮下注射方式遞送，口服類小分子藥物具有更高的便利性，這點(diǎn)對(duì)于慢病患者尤為重要。

       隨著藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)的提升（例如，分子庫增加，分子篩選和分子模擬技術(shù)等），原本生物制劑占據(jù)優(yōu)勢的靶點(diǎn)領(lǐng)域不斷涌現(xiàn)出小分子藥物競爭者。目前，已有多款小分子在研藥物在自身免疫、代謝類疾病領(lǐng)域中取得了積極的臨床數(shù)據(jù)，小分子藥物有望重回“風(fēng)口”，與生物制劑競爭市場份額。

       小分子創(chuàng)新藥和大分子生物藥的對(duì)比

       圖片來源：艾瑞咨詢

       JNJ-2113（IL-23R抑制劑）

       DC-806（IL-17抑制劑）

       填補(bǔ)銀屑病高效口服藥物空白

       生物制劑是治療銀屑病的主要系統(tǒng)用藥，在治療中重度、難治性及特殊類型銀屑病方面有著積極有效的作用。目前，我國獲批上市用于治療銀屑病的生物制劑包括腫瘤壞死因子α抑制劑、白細(xì)胞介素（IL）12/23抑制劑和白細(xì)胞介素（IL）17A抑制劑三大類7種制劑。

       中國批準(zhǔn)上市的用于治療銀屑病的生物制劑

       圖片來源：《中華皮膚科雜志》2021年第12期

       其中，IL-17/23抑制劑的治療效果最為顯著，但目前僅有注射類生物制劑獲批。

       JNJ-2113

       2023年7月，強(qiáng)生旗下楊森公司宣布，其與Protagonist Therapeutics公司共同研發(fā)的IL-23R口服多肽抑制劑JNJ-2113在一項(xiàng)2b期臨床試驗(yàn)中，針對(duì)中度至重度斑塊狀銀屑病的成年患者，達(dá)到了所有主要和次要療效終點(diǎn)。

       主要終點(diǎn)方面，在第16周時(shí)，接受JNJ-2113治療的成年患者（n=212）,達(dá)到PASI 75（即與基線相比，銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)改善75%以上）的比例高于接受安慰劑治療的患者比例（n=43,9.3%）（p≤0.002）。

       次要終點(diǎn)方面，在第16周時(shí)，接受JNJ-2113治療的成年患者達(dá)到PASI 100的比例也明顯高于接受安慰劑治療的患者（n=43，0%）（p≤0.002）。

       IL-23/IL-23R信號(hào)通路在免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病,包括銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。JNJ-2113是一種新型的口服IL-23R多肽抑制劑，不僅能夠高親和力地結(jié)合IL-23R，而且可以選擇性地有效阻斷IL-23信號(hào)通路及下游炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

       楊森表示，針對(duì)中度至重度斑塊型銀屑病的3期臨床正在計(jì)劃中，JNJ-2113有望填補(bǔ)銀屑病領(lǐng)域高效口服藥物的空白。

       JNJ-2113作用機(jī)制

       圖片來源：First-In-Class Oral Peptide Systemically Targeting the Il-23 Pathway

       DC-806

       除了JNJ-2113，另一款用于治療銀屑病的口服IL-17小分子抑制劑DC-806在概念驗(yàn)證性臨床研究中取得積極的結(jié)果。

       在臨床1c期研究中，DC-806高劑量組（800mg，BID）、低劑量組（200mg，BID）和安慰劑組分別招募了8名、13名和11名銀屑病患者。結(jié)果顯示，治療4周后，高劑量組銀屑病PASI減少43.7％，而安慰劑組則減少13.3％（p=0.0008）。

       DC-806臨床1期試驗(yàn)療效數(shù)據(jù)

       圖片來源：DC-806: Phase 1 Topline Results

       此外，與其他治療銀屑病的藥物相比，高劑量DC-806在4周內(nèi)表現(xiàn)出具有競爭力的療效。目前DC-806正在進(jìn)行2期臨床，以進(jìn)一步優(yōu)化劑量并探索DC-806長期使用的治療效果。

       DC-806與其他銀屑病口服藥物療效對(duì)比

       （非頭對(duì)頭）

       圖片來源：DC-806: Phase 1 Topline Results

       口服GLP-1RA小分子藥物

       200億$市場的顛覆者

       胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是一種多肽類 激素，其受體GLP-1R廣泛分布于全身多個(gè)器官或組織，除胰腺外還包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng)、肝臟、脂肪組織、肌肉等。結(jié)合GLP-1被激活后能夠刺激胰島素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，從而促進(jìn)葡萄糖的代謝，降低血糖；此外，GLP-1R還會(huì)抑制胃排空、胃酸分泌和胃動(dòng)力，促進(jìn)飽腹感，降低食欲，從而減少食物和水的攝入，導(dǎo)致體重減輕。GLP-1R已成為治療肥胖和2型糖尿病的重磅靶點(diǎn)。

       早期的GLP-1R激動(dòng)劑主要通過皮下注射，2019年，諾和諾德研發(fā)的口服司美格魯肽上市，為患者提供了更便捷的治療選擇，此后，口服GLP-1R激動(dòng)劑成為新的研發(fā)方向。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年，全球GLP-1R激動(dòng)劑的銷售額合計(jì)超過220億美元（中國市場銷售額近60億美元）。與皮下注射相比，口服GLP-1R激動(dòng)劑存在明顯的藥物依從性優(yōu)勢，未來也勢必將替代部分GLP-1R激動(dòng)劑的使用。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球共有13款GLP-1R激動(dòng)劑口服小分子在研新藥。

       GLP-1RA口服小分子研發(fā)進(jìn)度

       圖片資料來源：藥渡數(shù)據(jù)

       其中，禮來和中外制藥合作研發(fā)的Orforglipron研發(fā)進(jìn)展最快。今年6月，禮來公布了Orforglipron在肥胖和糖尿病患者中兩項(xiàng)臨床2期研究最新數(shù)據(jù)。

       肥胖癥方面，36周后，Orforglipron 45mg劑量組減重可達(dá)14.7%（基線是109KG），而安慰劑組僅為2.3%。

       Orforglipron的2期減重臨床數(shù)據(jù)

       圖片來源：華創(chuàng)證券，禮來官網(wǎng)

       糖尿病方面，在治療26周時(shí)，糖化血紅蛋白（HbA1c）平均降低2.1%（基線為 8.1%），安慰劑組和度拉糖肽（dulaglutide）組分別為0.4%和1.1%。

       此外，Orforglipron也顯示了對(duì)2型糖尿病患者具有明顯的減重效果，減重可達(dá)10.1KG（基線為100.3KG），而安慰機(jī)組為2.2KG，度拉糖肽組為3.9 kg。

       基于積極的2期試驗(yàn)結(jié)果，目前，禮來已啟動(dòng)了Orforglipron在糖尿病和肥胖癥中的2項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)。

       MK-0616

       有望成為首 款PCSK9口服抑制劑

       今年3月，默沙東宣布旗下在研產(chǎn)品PCSK9抑制劑MK-0616在2期臨床研究中可顯著降低高膽固醇血癥的LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇），達(dá)到臨床終點(diǎn)，或有望成為全球首 款口服PCSK9抑制劑。

       2期臨床數(shù)據(jù)顯示，在第8周時(shí)，相比安慰劑組，6mg/12mg/18mg/30mg四個(gè)劑量組的LDL-C水平較基線分別下降41.2%，55.7%，59.1%和60.9%（P<0.001）。

       各劑量MK-0616均可顯著降低受試者的LDL-C水平

       圖片來源：Merck ACC.23/WCC Investor Event

       另外，次要終點(diǎn)方面也均有所改善。在第8周時(shí)，患者的載脂蛋白B（ApoB）水平最高可降低51.8%（30mg），非高密度脂蛋白C（Non-HDL-C）水平最高可降低55.8%（30mg）。

       各劑量MK-0616均可顯著降低ApoB和Non-LDL-C水平

       圖片來源：Merck ACC.23/WCC Investor Event

       PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9）是一種新型的重磅降血脂靶點(diǎn)，它是一種主要由肝臟合成分泌的前蛋白轉(zhuǎn)化酶，PCSK9主要通過結(jié)合低密度脂蛋白受體（LDL-R），促進(jìn)其降解，從而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的清除率。MK-0616是一種大環(huán)肽，能夠抑制PCSK9，從而提升血液中LDL-C的清除。

       到目前為止，全球共有3款PCSK9抑制劑獲批上市，分別是兩款PCSK9單抗（安進(jìn)的依洛尤單抗注射液、賽諾菲的阿利西尤單抗注射液）和一款siRNA藥物（諾華的Inclisiran）。其中單抗類藥物需要每兩周皮下注射一次，siRNA藥物每半年皮下注射一次。MK-0616有望填補(bǔ)該靶點(diǎn)口服藥物的空白。

       得益于分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)的快速發(fā)展，小分子藥物的研發(fā)變得愈加清晰，即使是此前生物制劑占據(jù)優(yōu)勢的靶點(diǎn)也逐漸涌現(xiàn)出了極具競爭力的小分子藥物。在單抗、雙抗、小核酸藥物、基因治療等生物制劑逐漸崛起的背景之下，小分子藥物亦有后來者居上之勢。