河馬信號通路（Hippo pathway）是最早在果蠅中鑒定出的一條腫瘤抑制通路，當河馬信號通路發(fā)生異常被關閉時會導致多種癌癥惡化。
YAP和TEAD是河馬信號通路中兩個重要的轉錄因子，YAP和TEAD的相互作用是河馬信號通路中一個關鍵的調節(jié)步驟。
抑制YAP和TEAD的相互作用，是治療癌癥的一種有希望的策略。
01
最新！TEAD抑制劑研究進展
最近，河馬通路之父管坤良教授在自然綜述介紹了河馬通路的生物學背景以及癌癥治療領域的最新進展。
下圖描述了河馬通路的主要角色之間的關系：河馬信號通路由LATS1和LATS2激活，它們通過磷酸化YAP和TAZ將其保留在細胞質中。
圖1 典型的河馬信號通路示意圖
圖片來源：參考資料1
當LATS1和LATS2被抑制時，YAP和TAZ可以被釋放到細胞核中，并與TEAD轉錄因子結合，調節(jié)基因的表達。YAP和TAZ是轉錄因子，它們通過與細胞核中的下游蛋白TEAD轉錄因子結合來調節(jié)基因的表達。
此圖為我們提供了一個全面的視圖，對于理解河馬通路在細胞增殖、存活和分化中的作用以及它們在癌癥中的作用具有重要意義。
YAP–TEAD結合需要在TEAD的中央口袋中對半胱氨酸殘基進行棕櫚?；╬almitoylation）才能刺激轉錄。棕櫚酰化是一種脂質修飾，涉及將棕櫚?；ㄗ貦八岬孽；└郊拥降鞍踪|的半胱氨酸殘基上。棕櫚?；梢杂绊懙鞍踪|的折疊、定位和功能。
在YAP中，棕櫚?；谡{節(jié)蛋白的核定位中起重要作用。當YAP被棕櫚?；瘯r，它會被定位到細胞膜，并在那里發(fā)揮作用。當YAP被去棕櫚?；瘯r，它會被釋放到細胞質中，并失去活性。
已經(jīng)有許多抑制天然物抑制劑和設計出來的化合物(VT107,VT3989,TED-347,IK-930)來抑制TEAD棕櫚?；⒆罱K抑制YAP轉錄。
比如VT3989就是一種靶向TEAD棕櫚化口袋的別構抑制劑，在惡性間皮瘤和其他攜帶NF2突變的實體瘤患者中表現(xiàn)出持久抗腫瘤活性和耐受性。
另外YAP–TEAD復合體有三個結合界面（Interface 1,2,3）。利用多肽或者小分子與YAP直接競爭TEAD的結合，抑制YAP的活性就可以阻止YAP–TEAD復合物的形成比如多肽化合物Super-TDU，peptide 17和金黃三羧酸（aurintricarboxylic acid）阻斷。
圖2 當前的治療候選藥物主要集中在間接抑制TEAD內(nèi)部的口袋（比如VT3989）或者直接破壞YAP–TEAD蛋白質互動表面（比如諾華的IAG933）
圖片來源：參考資料1
筆者也跟據(jù)文獻和專利，整理了目前TEAD的抑制劑的結合口袋和化學結構：
圖3 靶向不同口袋的YAP-TEAD的抑制劑代表結構（作者制圖）
諾華團隊近幾年連發(fā)了兩篇論文，詳細介紹了他們?nèi)绾螀⒖糓DM2-P53類似案例合成團隊和計算機藥物設計團隊通力合作把IC50=267微摩爾的小分子片段優(yōu)化到IC=2納摩爾的臨床化合物的故事：
通過分析多肽類抑制劑的藥物分子特征和關鍵的結合界面相互作用，利用這些信息來指導小分子化合物的轉化。分子動力學模擬分析結果提供了寶貴的見解，這些見解有助于了解導致化合物系列中效力提高的構象動力學和熱力學因素。
此外，嚴格的結合自由能計算結果與實驗結果有很好的相關性，這表明這些方法可以用來提供定性排序和定量評估結合親和力，以指導化學物質設計工作。
圖4 通過分子動力學和CADD輔助設計優(yōu)化TEAD抑制劑的故事
圖片來源：參考資料2
其中，靶向TEAD-YAP蛋白質蛋白質相互作用表面的抑制劑代表化合物Example 174（專利號：US 20210299100A1）在AACR2023大會簡單海報介紹了臨床一期化合物IAG933（結構應該類似圖2中的compound 174）的最新情況：
IAG933通過直接干擾YAP和TEADs的相互作用來抑制YAP/TAZ-TEADs PPI。這與目前的其他公司藥物不同（比如Vivace和英硅智藥），它們通過與TEAD的脂質口袋結合來抑制YAP/TAZ-TEADs PPI。
IAG933在體外和體內(nèi)均顯示出有效的抗腫瘤活性。它在攜帶NF2功能缺失或表達TAZ-融合的癌癥模型中顯示出強大的抗腫瘤活性。此外，IAG933還與幾種MAPK/KRAS抑制劑在非Hippo改變的模型中顯示出協(xié)同作用，包括肺、胰腺和結腸癌。總體而言，這些結果為IAG933在Hippo突變癌癥患者中的單藥治療以及在MAPK依賴性癌癥中的聯(lián)合治療提供了合理的依據(jù)。
02
挑戰(zhàn)不可能，
TEAD抑制劑研發(fā)難點分析
河馬通路對YAP/TAZ的調節(jié)為抑制調控，其在腫瘤中的作用主要為腫瘤抑制，河馬通路自身作為藥物靶點存在策略不可行性。
直接靶向YAP/TAZ-TEAD相互作用的藥物存在一些挑戰(zhàn)。
例如，維替泊芬和共價抑制劑等藥物具有毒副作用，并且會導致脫靶效應。多肽藥物比如super-TDU等藥物分子較大，限制了其給藥途徑，并且毒副作用也不清楚。靶向結合界面3的直接抑制TEAD藥物，如氟滅酸及其共價抑制劑衍生物，相對安全成熟，但其具體作用效果及機制尚不清楚，仍需進一步研究。另外文獻中報道的很多小分子在細胞實驗和活性很好，但動物實驗效果不佳，有公司也因此暫停了TEAD管線的開發(fā)。
在針對TEAD同族蛋白1，2，3，4的選擇性上小分子藥物設計有很大挑戰(zhàn)，比如Ikena公司的臨床一期藥物IK-930是一種Tead1特異性抑制劑，而Vivace的藥物VT3989是一種泛Tead抑制劑。Ikena和Vivace的藥物在臨床試驗中都顯示出抗腫瘤活性。然而，Ikena的藥物在猴子試驗中沒有發(fā)現(xiàn)毒性，而Vivace的藥物在一些患者中引起了蛋白尿、肝酶升高和心肌病。
Ikena首席執(zhí)行官馬克認為，Ikena的藥物比Vivace的藥物更有針對性，因此更安全。然而，直到這兩種藥物都在患者身上生成足夠的數(shù)據(jù)后，才能確定哪種藥物更有效。
TEAD抑制劑全球藥企在研情況
數(shù)據(jù)來源：參考資料6
總之，TEAD抑制劑是一種具有廣泛潛在應用的新型藥物，目前多款藥品仍處于臨床一期階段，但其前景非常光明。隨著TEAD抑制劑臨床試驗的推進，預計相關在研藥品將在未來幾年內(nèi)上市，為患者帶來新的治療選擇。
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