細(xì)胞與基因治療（CGT）是當(dāng)前生物制藥領(lǐng)域最有前景的方向之一。國務(wù)院印發(fā)《國務(wù)院關(guān)于進(jìn)一步優(yōu)化外商投資環(huán)境加大吸引外商投資力度的意見》，文中提到：鼓勵(lì)外商投資企業(yè)依法在境內(nèi)開展境外已上市細(xì)胞和基因治療藥品臨床試驗(yàn)。

       CGT已成為當(dāng)前國內(nèi)外藥企的“必爭(zhēng)之地”。其中，腺相關(guān)病毒載體（AAV）是基因治療領(lǐng)域當(dāng)之無愧的主流載體。

       8月9日，再生元斥資超2億美元收購Decibel公司，獲得基于雙AAV載體的基因療法等項(xiàng)目；8月14日，AAV基因療法公司Taysha Gene Therapies完成1.5億美元融資，并發(fā)布一項(xiàng)AAV基因療法項(xiàng)目的積極臨床數(shù)據(jù)，股價(jià)大漲132%。

       與此同時(shí)，國內(nèi)AAV基因療法企業(yè)也接連傳來佳音。8月22日，華毅樂健用于血友病A的AAV基因治療在研藥物完成注冊(cè)臨床I期首例受試者入組；8月9日，眼科疾病基因治療企業(yè)紐福斯完成近7億元人民幣C+輪融資；本月初，輝大基因首 款眼科AAV基因治療藥物斬獲FDA兒科罕見病資格認(rèn)定……

       醫(yī)藥寒冬的冷風(fēng)中，AAV基因療法依舊火熱。

       罕見病之外，

       AAV的治療潛力如何？

       AAV是細(xì)小病毒家族的成員之一，作為具有宿主范圍廣、非致病性、低免疫原性、物理性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)的單鏈DNA病毒，現(xiàn)已被廣泛地應(yīng)用于基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)中。AAV基因療法的原理為：載體攜帶的治療基因進(jìn)入細(xì)胞后，轉(zhuǎn)錄翻譯為功能蛋白，從而治療一系列疾病。

       僅在我國，AAV基因療法已吸引到多家企業(yè)布局。

       表1 國產(chǎn)AAV基因療法項(xiàng)目獲CDE受理情況

       資料來源：CDE官網(wǎng)、藥智數(shù)據(jù)企業(yè)版

       從原理來看，AAV幾乎能夠靶向所有組織，因此適用于大部分疾病。然而從當(dāng)前開展試驗(yàn)來看，相關(guān)產(chǎn)品針對(duì)的疾病集中在眼科、神經(jīng)及代謝領(lǐng)域，且大多為罕見病，常見病少之又少。作為一項(xiàng)潛力巨大的療法，AAV是否困于罕見病領(lǐng)域？

       藥智數(shù)據(jù)采訪了廣東伽楠沉香生物科技有限公司新藥研究所所長(zhǎng)肖彌彰博士。他1995年畢業(yè)于湖南大學(xué)，曾任職于中國科學(xué)院，在歐洲、韓國、加拿大等國的研究期間積累了靶向藥物研發(fā)與注冊(cè)申報(bào)經(jīng)驗(yàn)。肖博士是一位資深的藥物化學(xué)專家，專注于靶向腫瘤抗原的T細(xì)胞免疫療法與近紅外熒光成像探針導(dǎo)航實(shí)體瘤的精準(zhǔn)切除。

       他認(rèn)為：“物以稀為貴，AAV基因療法的天價(jià)標(biāo)簽引人矚目，也在情理之中。藥物價(jià)格在一定程度上反映其研發(fā)與生產(chǎn)成本，其變動(dòng)趨勢(shì)受供給與需求調(diào)控。AAV基因療法涉及高端創(chuàng)新藥的研發(fā)生產(chǎn)與臨床應(yīng)用，技術(shù)門檻高、研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、產(chǎn)業(yè)周期長(zhǎng)。AAV基因療法的技術(shù)門檻涵蓋抗原檢測(cè)、表位分型、靶點(diǎn)設(shè)計(jì)、載體構(gòu)建、病毒轉(zhuǎn)染等。

       AAV基因療法進(jìn)入常見病領(lǐng)域尚面臨諸多挑戰(zhàn)。從生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的投資者角度，今年新增投資總量中AAV基因療法占比低于10%，投融資路演中常出現(xiàn)曲高和寡或清影獨(dú)舞的場(chǎng)景，反映出投資者觀望、謹(jǐn)慎與畏懼心態(tài)。從知名藥企與龍頭藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)的角度，AAV基因療法屬于早期研發(fā)項(xiàng)目，布局創(chuàng)新藥的IND（新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）具有戰(zhàn)略意義，但推進(jìn)臨床試驗(yàn)（I、II、III期）的資金壓力大、項(xiàng)目周期長(zhǎng)。從科技主管部門的創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)扶持政策角度（孵化器、加速器和產(chǎn)業(yè)園），AAV基因療法閃耀登場(chǎng)、博人眼球，但是產(chǎn)業(yè)化進(jìn)展緩慢。瓶頸環(huán)節(jié)涉及藥物臨床前工藝開發(fā)、基因藥物產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定、臨床試驗(yàn)專業(yè)團(tuán)隊(duì)建立、基因藥物注冊(cè)申報(bào)團(tuán)隊(duì)建立等。

       AAV基因療法進(jìn)入常見病領(lǐng)域，必須獲得更加扎實(shí)可靠的臨床應(yīng)用統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。資深的臨床應(yīng)用專家團(tuán)隊(duì)多側(cè)重藥效顯著與藥理清晰的化學(xué)藥與抗體藥。開展AAV基因療法的臨床研究需要擁有強(qiáng)大的生物信息學(xué)、基因編輯、病毒工藝與體內(nèi)藥效等技術(shù)團(tuán)隊(duì)。AAV幾乎能夠靶向所有組織，意味著具有足夠的發(fā)展空間。常見病的細(xì)分領(lǐng)域很多，靶向特定組織的特定抗原表位的AAV基因療法項(xiàng)目多數(shù)處于動(dòng)物試驗(yàn)或IIT (研究者發(fā)起的臨床研究)階段。”

       “天價(jià)”標(biāo)簽在前，

       AAV如何越過攔路虎？

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球范圍內(nèi)獲批上市的AAV基因療法藥物共7款，均針對(duì)罕見病，且定價(jià)位于百萬美元級(jí)別。

       表2 當(dāng)前獲批上市AAV基因療法藥物的相關(guān)信息

       資料來源：企業(yè)官網(wǎng)、藥智數(shù)據(jù)企業(yè)版

       事實(shí)上，“天價(jià)”作為CGT產(chǎn)品的標(biāo)簽，同時(shí)也成為了AAV基因療法商業(yè)化之路的攔路虎。主要原因有二：高昂的開發(fā)研究、生產(chǎn)制造成本；相關(guān)藥物獲批的適應(yīng)癥多為受眾群體較少的罕見病。

       昂貴的價(jià)格一定程度上能夠證明基因療法的價(jià)值，但不可否認(rèn)的是，這亦是該療法商業(yè)化路上最大的阻礙：全球首 款A(yù)AV基因療法藥物Glybera，在2012年上市后僅售出一份，無奈于2017年黯然退市；bluebird等多家企業(yè)都曾將旗下的基因療法產(chǎn)品撤出市場(chǎng)……

       盡管CGT藥企也曾對(duì)此做出一些應(yīng)對(duì)措施。例如分期付款、甚至“治不好可退錢”，或是開發(fā)針對(duì)常見病的基因療法藥物……

       對(duì)此，肖博士表示：“AAV基因治療甚至CGT產(chǎn)品的商業(yè)化道路遵循經(jīng)濟(jì)規(guī)律，市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的各個(gè)主體不需要也不能夠過多干預(yù)其價(jià)格波動(dòng)。

       不需要過多干預(yù)的意思是，經(jīng)濟(jì)規(guī)律中資本追逐超額利潤的動(dòng)機(jī)會(huì)篩選出高經(jīng)濟(jì)回報(bào)的項(xiàng)目，并通過優(yōu)勝劣汰機(jī)制篩選出具有研發(fā)優(yōu)勢(shì)企業(yè)與成熟工藝的產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目。不能夠過多干預(yù)的意思是，市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的單個(gè)主體難以左右經(jīng)濟(jì)發(fā)展趨勢(shì)從而成為市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)浪潮中的決定性力量。

       當(dāng)前AAV基因治療甚至CGT產(chǎn)品大體上處于早期研發(fā)或探索性GMP中試工藝優(yōu)化階段，該領(lǐng)域具備快速上升的潛力，但是難于在短時(shí)期內(nèi)產(chǎn)生規(guī)?；?jīng)濟(jì)效益。至于擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍并拓展疾病適應(yīng)癥類型，面臨來自諸如產(chǎn)業(yè)配套、工藝研發(fā)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床監(jiān)管等環(huán)節(jié)的制約，冰凍三尺非一日之寒。

       我們應(yīng)當(dāng)分清主次、比較優(yōu)劣、權(quán)衡得失、發(fā)揮優(yōu)勢(shì)。AAV基因治療甚至CGT產(chǎn)品對(duì)應(yīng)著高投資風(fēng)險(xiǎn)、高利潤回報(bào)、高技術(shù)門檻，歐美發(fā)達(dá)國家在整體上占據(jù)行業(yè)優(yōu)勢(shì)；前些年我國在該領(lǐng)域存在著蜂擁而至并盲目攀比的投資現(xiàn)象，近年來快速滑坡甚至出現(xiàn)了類似投資寒潮的跡象，反映出我國產(chǎn)業(yè)化投資普遍性地存在忽視關(guān)鍵技術(shù)積累并側(cè)重短期利潤回報(bào)的傾向。為走出困局，當(dāng)養(yǎng)精蓄銳、韌性磨礪。”

       小結(jié)

       任何事物的發(fā)展都建立在需求與技術(shù)水平的基礎(chǔ)上，AAV基因療法亦不例外。AAV基因療法的價(jià)值毋庸置疑，如何讓理想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)，將是其下一個(gè)課題。