一款在研降壓藥RNAi藥物Zilebesiran的臨床1期試驗數(shù)據(jù)公布，其有效性可持續(xù)6個月，如果能夠研發(fā)成功，意味著若該藥能夠上市，高血壓患者每年只需打兩針。一石激起千層浪，目前的傳統(tǒng)降壓藥對于治療高血壓的有效性及安全性已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實，多年來鮮有新的降壓藥面世，但科研界沒有停止追尋“超級降壓藥”的腳步。

       如今這一理想即將實現(xiàn)，屆時，700億傳統(tǒng)降壓藥市場將何去何從？

       市場規(guī)模與前景

       高血壓在日常生活中非常常見，是我國患病人數(shù)眾多的慢性病之一，由于知曉率低、治療率低，已成為城鄉(xiāng)居民心腦血管疾病死亡的最危險的因素。

       隨著中國已進入老齡化社會，正在進入深度老齡化社會（65歲及以上人口占比超過14%），我國中老年人群高血壓患病率顯著高于全人群患病率。隨著老齡人口數(shù)量的上升，高血壓患者人數(shù)預(yù)計將在未來一段時間內(nèi)進一步攀升。根據(jù)灼識咨詢統(tǒng)計與預(yù)測，我國高血壓患病人數(shù)呈逐年上升趨勢，從1959年的5.1%增長到2015年的23.2%，預(yù)計到2023年，我國將有3.52億高血壓患病人群，到2025年將達到3.65億人。

       中國高血壓患病人數(shù)

       圖片來源：灼識咨詢

       根據(jù)《中國高血壓防治指南》（2023年修訂版），高血壓的定義為患者收縮壓大于等于140mmHg或舒張壓大于等于90mmHg。

       高血壓的治療措施目前共有三種：生活方式干預(yù)、藥物治療和器械干預(yù)性療法。其中藥物治療是目前主要療法，藥物治療可以有效地控制血壓，但患者需要長期堅持按療程服藥。

       過去，我國常用的傳統(tǒng)降壓藥包括鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACE）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、利尿劑、β受體阻滯劑、以及由上述藥物組成的復(fù)方制劑六大類降壓藥物。在2023年版的《中國高血壓防治指南》中，新增了血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）為新的一類常用降壓藥物。

       根據(jù)灼識咨詢統(tǒng)計，2021年中國高血壓藥物市場規(guī)模約為704.28億元，其中占比最大的藥物品類按次序排列分別為鈣通道阻滯劑（293.63億元）、高血壓復(fù)方藥物（138.74億元）、腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物（135.79億元）、β-受體阻滯劑（79.87億元）、α-受體阻滯劑等其他高血壓藥物（28.65億元）以及利尿劑（27.61億元）。

       在具體品種中，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，硝苯地平、美托洛爾、左氨氯地平依次位列前三。

       2015-2021年中國降壓藥市場規(guī)模

       圖片來源：灼識咨詢

       作為國家集采重點對象，常用降壓藥幾乎被一網(wǎng)打盡。

       已開展的八批集采中，降壓藥合計37個品種被納入。其中，ACE和ARB有12個品種納入，CCB有5個品種納入，β受體阻滯劑4個，其余為復(fù)方制劑和利尿劑等。集采的降壓藥劑型多樣，包括常釋劑型、緩釋劑型、控釋劑型和注射劑。

       歷次降壓藥集采目錄

       圖片制圖：藥渡數(shù)據(jù)

       面對700億降壓藥市場，國內(nèi)外藥企都試圖分一杯羹，整個市場熱鬧非凡。中國降壓藥種類和商業(yè)品牌眾多，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前臨床上常用的降壓藥至少有172種，每類藥物中又都包含十?dāng)?shù)種藥物及數(shù)十個商業(yè)品牌旗下產(chǎn)品。

       除了輝瑞、諾華、拜耳、默沙東、賽諾菲、阿斯利康等跨國藥企以外，近年來國內(nèi)藥企也在角力賽道，包括諾泰生物、華潤雙鶴、揚子江藥業(yè)、施慧達藥業(yè)、華海藥業(yè)等都在發(fā)力賽道。

       降壓藥分類TOP3

       血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑

       血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的作用機理為通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性進而減少血管緊張素I至血管緊張素II的轉(zhuǎn)化，使血管舒張以及血容量減少，從而降低血壓。常見的ACE藥物包括貝那普利、依那普利、賴諾普利及喹那普利等，市場俗稱“普利類”降壓藥。

       曾幾何時，普利類降壓藥曾經(jīng)風(fēng)靡中華大地，在十余年前，普利類降壓藥是高血壓患者的不二之選。而且普利類是降壓藥品類中數(shù)量最多的藥物，多達15種。

       但是普利類降壓藥在中國人身上有一個常見的不良反應(yīng)：咳嗽。文獻報道該不良反應(yīng)發(fā)生率為10%～30%不等，與給藥的劑量無關(guān)，并隨著用藥時間的延長癥狀也不呈緩解趨勢。表現(xiàn)為無痰干咳，癥狀可以相當(dāng)嚴(yán)重而影響患者的正常生活，部分患者因此不能耐受ACE治療。

       截至目前，包括福辛普利、賴諾普利、依那普利、培哚普利、卡托普利、貝那普利6種普利類藥物已進入集采。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，普利類降壓藥在中國的銷量TOP3分別為貝那普利、依那普利和雷米普利。其中，貝那普利銷售3.08億元，下降51.5%；依那普利銷售1.23億元，下降22.93%；雷米普利銷售1.2億元，增長2.38%。

       貝那普利市占率較為均衡，諾華占36.64%，新亞藥業(yè)占29.90%，信立泰占24.50%；依那普利則被揚子江一家占據(jù)絕大部分市場份額，達93.4%；雷米普利由龍燈瑞迪制藥和德國安萬特醫(yī)藥瓜分，分別占85.66%和14.34%。

       圖片制圖：藥渡數(shù)據(jù)

       血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）

       血管緊張素II受體拮抗劑屬于針對腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物，ARB主要通過阻斷血管緊張素1型受體（AT1）的激活來阻斷血管緊張素II的縮血管作用，起到降低血壓的效果。常見的ARB藥物包括纈沙坦、厄貝沙坦及替米沙坦等，市場俗稱“沙坦類”降壓藥。

       沙坦類降壓藥是個大家族，從1995年第一個沙坦類降壓藥氯沙坦上市，到2021年美阿沙坦鉀上市，不同藥物的上市時間橫跨20余年。氯沙坦作為第一個沙坦類降壓藥，取得了令人意外的成績，截止至2005年，氯沙坦上市的年均銷售額為30億美元，成為名副其實的“重磅炸 彈”。其后以氯沙坦為模板，又陸續(xù)誕生了纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、阿利沙坦等。

       集采來臨，沙坦類遭遇大規(guī)模重創(chuàng)。氯沙坦、厄貝沙坦在第一批試點擴圍納入集采，奧美沙坦、坎地沙坦第二批進入，纈沙坦第三批，替米沙坦第五批。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，沙坦類降壓藥在中國的銷量TOP3分別是阿利沙坦、氯沙坦和厄貝沙坦。其中，阿利沙坦銷售7.85億元，下降15.48%；氯沙坦銷售6.72億元，增長8.13%；厄貝沙坦銷售6.46億元，下降1.35%。

       阿利沙坦目前依然是信立泰的獨家產(chǎn)品，該產(chǎn)品于2017年7月首次進入醫(yī)保，并于2021年成功續(xù)約，但代價為降幅29%；氯沙坦方面，華海藥業(yè)依然主導(dǎo)市場，市占率65.92%，原研藥企默沙東占29.6%；厄貝沙坦方面，原研藥企賽諾菲占據(jù)主要市場份額，達40.78%，其余國產(chǎn)藥企市占率接近，恒瑞醫(yī)藥占18.88%、華海藥業(yè)占16.99%、瀚暉制藥占14.81%。

       圖片制圖：藥渡數(shù)據(jù)

       鈣離子通道阻滯劑（CCB）

       鈣離子通道阻滯劑可以通過阻斷心肌和血管平滑肌細(xì)胞膜上的鈣離子通道抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平降低而引起血管舒張，心肌收縮力減低等變化，而使血壓降低。常見的CCB包括雙氫吡啶類的硝苯地平與氨氯地平、苯噻氮卓類的地爾硫卓、以及苯烷胺類的維拉帕米等，目前是我國高血壓患者用量最大的一類降壓藥，市場俗稱“地平類”降壓藥。

       地平類藥物最早合成于1882年，1975年硝苯地平作為一種抗高血壓和抗心臟病藥物投入到臨床使用，到目前為止地平類藥物已經(jīng)發(fā)展了四代。第一代為硝苯地平，使用時間最長、最常見、見效快；第二代常見的有尼索地平、尼莫地平、尼群地平、鹽酸尼卡地平等；第三代代表藥物是氨氯地平，常用的還有拉西地平、樂卡地平；第四代主要為西尼地平，1995年在日本首次上市。

       集采方面，氨氯地平是最早進入集采的地平類降壓藥，集采后的藥價5mg規(guī)格每片只要幾分錢；第七批國采在降血壓領(lǐng)域首次納入緩控釋劑型，硝苯地平緩釋片最低中標(biāo)價為2.1元，每片僅0.042元，與最高有效申報價相比，降幅超過90%；硝苯地平控釋片降價58%；非洛地平緩釋片第八批集采被納入，共有7家企業(yè)在不同地區(qū)的集采中中標(biāo)，中標(biāo)價每片不超過0.4元；左旋氨氯地平也出現(xiàn)在第八批集采目錄中。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，地平類降壓藥在中國的銷量TOP3分別是硝苯地平、左旋氨氯地平和非洛地平。其中，硝苯地平包含硝苯地平常釋片、緩釋片和控釋片，銷售額高達47.63億元，增長2.32%；左旋氨氯地平銷售22.62億元，增長6.89%；非洛地平銷售15.92億元，增長8.64%。

       值得一提的是，氨氯地平雖然未躋身TOP3，但也取得15.66億元的好成績，增長19.11%。

       硝苯地平的市場中，拜耳占據(jù)了75.56%市場份額，其余國產(chǎn)藥企僅占1%-9%，無法對拜耳形成挑戰(zhàn)；左旋氨氯地平方面，施慧達藥業(yè)占44.20%、石藥歐意占25.23%、昂利康制藥占13.12%等；非洛地平方面，由阿斯利康占據(jù)大部分市場，達77.88%，立方制藥占15.68%。不過集采后硝苯地平和非洛地平外資主導(dǎo)的市場格局應(yīng)該會有所改觀。

       圖片制圖：藥渡數(shù)據(jù)

       β-受體阻滯劑（β-blockers）

       腎上腺素是人體內(nèi)參與血壓調(diào)節(jié)的重要激素，其受體分布于大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上，包括β1受體、β2受體和β3受體三種。β受體阻滯劑可以選擇性地與β腎上腺素受體結(jié)合、從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對β受體的激動作用，舒張血管，降低心肌收縮力，從而降低血壓。常見的β受體阻滯劑包括美托洛爾、艾司洛爾及阿羅洛爾等，市場俗稱“洛爾類”降壓藥。

       β-受體阻滯劑發(fā)展到今天已經(jīng)有三代。最早的β-受體阻滯劑是普萘洛爾一類，這類藥對β受體沒有選擇性，一律阻斷，就會同時阻斷β1和β2受體，會引起嚴(yán)重的哮喘發(fā)作，現(xiàn)在這類藥已不常用。

       第二代β-受體阻滯劑目前最常用，包括美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾等。這類藥對β1受體有高度選擇性，專門阻滯β1受體，對β2受體影響很?。坏谌?beta;-受體阻滯劑是對β受體和α受體都有阻滯作用的α、β受體阻滯劑，如阿羅洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛等。

       經(jīng)過臨床實踐和研究發(fā)現(xiàn)，β-受體阻滯劑在抑制心肌收縮力的同時可以調(diào)節(jié)β-受體，并最終改善心衰，因此還成為了治療心衰的良藥。β-受體阻滯劑的發(fā)明者因此獲得了1988年的諾貝爾生理獎。

       洛爾類降壓藥目前只有美托洛爾和比索洛爾被納入集采。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，洛爾類降壓藥在中國的銷量TOP3為美托洛爾、比索洛爾和阿羅洛爾。其中，美托洛爾銷售34億元，增長6.36%；比索洛爾銷售6.27億元，增長22.21%；阿羅洛爾銷售2.3億元，增長12.49%。

       美托洛爾整個市場幾乎被阿斯利康壟斷，市占率高達93.74%；比索洛爾方面，默克占42.57%，苑東生物緊追其后，占35.46%，華素制藥占21.43%；阿羅洛爾則被住友制藥獨家占有，不過格瑞藥業(yè)和苑東生物仿制藥已獲批上市，相信很快會打破現(xiàn)有格局。

       圖片制圖：藥渡數(shù)據(jù)

       血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）

       血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）被指南推薦為新一類常用降壓藥物，首先在于其具有區(qū)別于其他五類常用藥物的新機制。ARNI具有獨特的雙重調(diào)節(jié)機制，可在增強利鈉肽系統(tǒng)的同時抑制RAAS系統(tǒng)，即抑制升壓同時兼?zhèn)鋸娀祲鹤饔谩?/p>

       沙庫巴曲纈沙坦作為首 個ARNI藥物已取得諸多有效循證依據(jù)，于2021年獲批原發(fā)性高血壓適應(yīng)癥。沙庫巴曲可通過增強利鈉肽系統(tǒng)實現(xiàn)血管擴張，利鈉利尿，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)及利鈉肽及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性；纈沙坦可抑制RAAS系統(tǒng)，抑制血壓上升及交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，抑制水鈉潴留。二者聯(lián)合應(yīng)用可以有效抑制纖維化及心肌細(xì)胞肥大增生。

       在強效降壓方面，中國科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士公布Meta分析也是首 個比較ARNI和傳統(tǒng)5大類降壓藥物降壓療效的證據(jù)。該研究納入了64項隨機對照試驗，其結(jié)果顯示，治療8周后，ARNI降低診室收縮壓（SBP）的幅度達16.8 mmHg，優(yōu)于5大類傳統(tǒng)降壓藥。

       在中國大陸，沙庫巴曲纈沙坦僅有原研廠家諾華一家生產(chǎn)銷售，該藥已進入國家醫(yī)保目錄。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，沙庫巴曲纈沙坦在中國的銷售額達28.3億元，增長13.29%。隨著進入指南推薦藥物，沙庫巴曲纈沙坦銷量預(yù)計將進入新一輪增長。

       目前，國內(nèi)已有20家藥企提交沙庫巴曲纈沙坦上市申請，爭奪“首仿”，包括正大天晴、齊魯藥業(yè)、科倫藥業(yè)等。

       沙庫巴曲纈沙坦在中國銷量趨勢圖

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)

       復(fù)方制劑

       高血壓患者在選擇藥物治療時，初始一般是首選單一藥物來控制血壓，但當(dāng)一種藥物無法將血壓控制至目標(biāo)值時，就需要考慮使用兩種或是多種藥物聯(lián)合用藥以控制血壓。因此，復(fù)方藥物應(yīng)運而生，其可通過特殊的制劑方法將不同作用機理的降壓藥物制作在一個藥片中，做到機制互補、增強療效及減少不良反應(yīng)。此外，復(fù)方制劑降壓藥還可以兼顧控制高血壓以外的多重危險因素，如聯(lián)合抗血小板、血脂調(diào)節(jié)藥物等共同使用。

       單片復(fù)方降壓藥是降壓藥聯(lián)合用藥的經(jīng)典用藥，制作成復(fù)方制劑，服用更加便捷，降壓效果也具有更好的協(xié)同作用，如沙坦類藥物加利尿劑的組合，以及沙坦類藥物加地平類藥物的組合等，不但能夠達到更強的降壓效果，還能夠有助于降低不良反應(yīng)風(fēng)險。

       市場上復(fù)方降壓藥已出現(xiàn)多個品種，氨氯地平貝那普利、纈沙坦氨氯地平、氨氯地平培哚普利、貝那普利氫氯噻嗪、培哚普利吲達帕胺、尼群洛爾等。近年來傳統(tǒng)復(fù)方制劑的使用在減少，而新型單片復(fù)方制劑的使用逐漸增多，應(yīng)用最廣泛的單片復(fù)方制劑包括有普利/沙坦+利尿劑，普利/沙坦+地平等。

       目前已有3個單片復(fù)方降壓藥進入了集采目錄，分別是厄貝沙坦氫氯噻嗪（第一批），纈沙坦氨氯地平（第四批）以及纈沙坦氫氯噻嗪（第四批）。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，復(fù)方降壓藥在中國銷量TOP5分別為纈沙坦氨氯地平、氨氯地平貝那普利、纈沙坦氫氯噻嗪。其中，纈沙坦氨氯地平銷售12.46億元，下降17.18%；氨氯地平貝那普利銷售9.91億元，增長16.68%；纈沙坦氫氯噻嗪銷售5.83億元，增長2.41%。

       纈沙坦氨氯地平的市占率中，諾華占近半壁江山，達45.33%，花園藥業(yè)占35.26%，恒瑞醫(yī)藥占16.79%；氨氯地平貝那普利方面，由揚子江藥業(yè)和地奧制藥瓜分市場，市占率分別為59.15%和40.85%；纈沙坦氫氯噻嗪國產(chǎn)藥企占大頭，華潤賽科藥業(yè)占43.91%，百奧藥業(yè)占34.57%，諾華占17.17%。

       圖片制圖：藥渡數(shù)據(jù)

       利尿劑

       利尿劑主要通過利鈉排尿、降低容量負(fù)荷而發(fā)揮降壓作用，視患者情況會使用不同種類的利尿劑進行治療。常見的利尿劑包括噻嗪類的氫氯噻嗪與吲達帕胺、髓袢利尿劑類的托拉塞米與呋塞米、以及保鉀利尿劑類的氨苯喋啶與阿米洛利等藥物。

       利尿劑是最早上市的降壓藥，價格低廉，療效明顯，對于老年人，吃鹽多，肥胖，合并心衰，腦卒中的病人比較適合。但是利尿劑不良反應(yīng)較多，可能導(dǎo)致低血鉀，低血鈉，血尿酸，血糖，血脂紊亂、尿酸升高等，并且單用降壓效果不理想，所以通常很少單獨使用。

       除吲達帕胺能單獨應(yīng)用外，其它利尿劑常常作為單片復(fù)方制劑的成分而應(yīng)用。利尿劑單方還用于其他疾病的治療，因此銷售量統(tǒng)計并無實際意義，在此不再贅述。

       其他高血壓藥物

       除上述藥物外，烏拉地爾（α1受體阻滯劑）、多沙唑嗪（α1受體阻滯劑）、可樂定（刺激腦干α2受體以降低交感神經(jīng)從中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳出）及波生坦（內(nèi)皮素受體拮抗劑ERA）等藥物也被廣泛應(yīng)用于高血壓治療，但由于副作用或適用患者群體有限等原因并不被推薦作為常規(guī)使用藥物。

       結(jié)語

       事實上，傳統(tǒng)降壓藥在面臨新療法挑戰(zhàn)的同時，也正在面臨來自器械和手術(shù)技術(shù)的挑戰(zhàn)。其中，腎神經(jīng)阻斷術(shù)（RDN）是一種新興的高血壓非藥物治療技術(shù)，通過微創(chuàng)介入手段消融腎動脈周圍神經(jīng)從而起到降壓作用，相關(guān)臨床證據(jù)正在不斷豐富，正在成為越來越流行的治療高血壓方式。因此，雖然目前降壓藥市場仍舊在不斷擴容，但隨著新療法新技術(shù)的沖擊，估計整個傳統(tǒng)降壓藥規(guī)模距離頂峰已經(jīng)不遠(yuǎn)了。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。