2023年12月1日，康方生物（9926.HK）宣布公司自主研發(fā)的新型人源化IL-17單克隆抗體古莫奇單抗（AK111）治療中、重度斑塊型銀屑病的關(guān)鍵注冊(cè)性Ⅲ期臨床研究達(dá)到包括PASI100和sPGA0/1在內(nèi)的全部療效終點(diǎn)。

       無(wú)獨(dú)有偶，同日，三生國(guó)健（688336.SH）宣布，公司自主創(chuàng)新研發(fā)的重組抗IL-17A人源化單克隆抗體注射液（608）治療成人中重度斑塊狀銀屑病的關(guān)鍵注冊(cè)性Ⅲ期臨床研究達(dá)到主要療效終點(diǎn)（PASI 75和sPGA 0/1）、全部關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)（PASI 90、PASI 100和sPGA 0）和所有次要療效終點(diǎn)。

       目前自免是僅次于腫瘤的第二大市場(chǎng)領(lǐng)域，據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告顯示，中國(guó)自身免疫疾病藥物市場(chǎng)有望快速增長(zhǎng)，由2018年的20億美元增長(zhǎng)至2022年的29億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為9.8%，估計(jì)2030年將達(dá)到199億美元。

       白細(xì)胞介素17（IL-17）與很多自免疾病相關(guān)，如銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎等，是自免領(lǐng)域的一個(gè)明星靶點(diǎn)。

       目前，全球共有5款靶向IL-17/IL-17R藥物獲批上市，其中司庫(kù)奇尤單抗和依奇珠單抗是最暢銷的兩款藥物，兩者去年的全球銷售額加起來(lái)超過(guò)70億美元。

       國(guó)內(nèi)尚無(wú)國(guó)產(chǎn)靶向IL-17/IL-17R藥物獲批上市，不過(guò)有很多在研的藥物，其中恒瑞和智翔金泰的品種都在申報(bào)上市。

       近期，康方生物和三生國(guó)健的IL-17類藥物III期臨床都取得成功，首 款國(guó)產(chǎn)IL-17類藥物的誕生指日可待。

       IL-17及其受體家族

       白細(xì)胞介素17（interleukin 17, IL-17）是由CD4+ T細(xì)胞分泌，能夠誘導(dǎo)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞合成分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促進(jìn)ICAM-1表達(dá)的促炎因子。

       IL-17家族有6個(gè)成員，包括IL-17A（IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）和IL-17F。IL-17受體家族有5個(gè)成員：IL-17R / IL-17RA，IL-17BR / IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD / SEF和IL-17RE（圖1）[1]。

       自身免疫疾病是僅次于腫瘤的第二大熱門(mén)研究領(lǐng)域，據(jù)預(yù)計(jì)，從2019年到2030年，全球自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)將從1169億美元增加至1638億美元。

       目前，已經(jīng)證實(shí)IL-17在銀屑病、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自免疾病中發(fā)揮了重要作用（圖2）[2]。

       獲批上市的

       5款靶向IL-17/IL-17R藥物

       目前，全球范圍內(nèi)共上市5款靶向IL-17/IL-17R的大分子生物藥，包括司庫(kù)奇尤單抗（Secukinumab,Cosentyx）、依奇珠單抗（Ixekizumab,Taltz）、布羅利尤單抗（brodalumab）、尼塔奇單抗（Netakimab,Efleira）和比吉利珠單抗（Bimekizumab）。其中司庫(kù)奇尤單抗、依奇珠單抗和布羅利尤單抗已在國(guó)內(nèi)獲批，比吉利珠單抗也已在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市（表1）。

       司庫(kù)奇尤單抗是由諾華研發(fā)的首 款獲批上市的靶向IL-17A單抗，用于治療銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎等自免疾病，是目前最暢銷的IL-17類藥物，2022年銷售額達(dá)47.88億美元，今年上半年賣了23.48億美元。

       依奇珠單抗是由禮來(lái)研發(fā)的靶向IL-17A單抗，是第一個(gè)在銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）頭對(duì)頭研究中療效優(yōu)于阿達(dá)木單抗的IL-17A拮抗劑，去年銷售額達(dá)到24.82億美元，今年上半年賣了12.31億美元。

       近期，優(yōu)時(shí)比的比美吉珠單抗 （Bimekizumab）在美國(guó)獲批上市，是第一個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療成人中度至重度斑塊狀銀屑病的IL-17A和IL-17F雙靶點(diǎn)抑制劑[3]。

       臨床在研的

       靶向IL-17/IL-17R藥物

       除了已經(jīng)獲批上市的5款藥物外，臨床還有很多在研的靶向IL-17/IL-17R藥物（表2），其中恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗（Vunakizumab，SHR-1314）和智翔金泰自主研發(fā)的賽立奇單抗（Xeligekimab，GR1501）都于今年申報(bào)上市，二者有望成為首批上市的國(guó)產(chǎn)IL-17A單抗產(chǎn)品，為國(guó)內(nèi)銀屑病患者帶來(lái)更多的治療選擇。

       NO.1

       夫那奇珠單抗

       夫那奇珠單抗（Vunakizumab，SHR-1314）是由恒瑞研發(fā)的一種重組的人源化 IgG1單克隆抗體，可以靶向IL-17A并抑制其與IL-17受體的相互作用。

       此前，Zhang等人近期報(bào)道了一項(xiàng)為期36周的多中心雙盲II期研究（NCT03463187），評(píng)估夫那奇珠單抗在中至重度斑塊狀銀屑病中的治療效果。

       在第12周，與安慰劑組相比，夫那奇珠單抗40、80、160和240mg組分別有56.8%、65.8%、81.6%和86.5%達(dá)到PASI（銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)）75（PASI 評(píng)分改善達(dá)到 75%）的改善，而安慰劑組為5.4%；使用夫那奇珠單抗時(shí)，達(dá)到0/1的PGA（醫(yī)師整體評(píng)估）的患者也更高（分別為45.9%、47.4%、60.5%和73.0%，vs 8.1%）。PGA的評(píng)分為0-3，0或1代表無(wú)或輕度患者[4]。

       今年4月27日，夫那奇珠單抗注射液上市申請(qǐng)獲藥監(jiān)局受理，擬用于治療與IL-17通路相關(guān)的自身免疫疾病。

       根據(jù)中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)官網(wǎng)，恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)針對(duì)SHR-1314在中國(guó)開(kāi)展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，涵蓋適應(yīng)癥包括成人活動(dòng)性中重度Grave’s眼病、成人活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎、成人狼瘡腎炎、成人強(qiáng)直性脊柱炎、中重度慢性斑塊型銀屑病患者等。其中，針對(duì)中重度慢性斑塊型銀屑病患者的III期臨床研究已經(jīng)完成，針對(duì)活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎的II/III期臨床研究已經(jīng)完成患者招募[5]。

       NO.2

       賽立奇單抗

       賽立奇單抗（Xeligekimab，GR1501）是由智翔金泰研發(fā)的一款重組全人源抗IL-17A單克隆抗體，可選擇性地與IL-17A結(jié)合，抑制IL-17RA的下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制IL-17A誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)。

       賽立奇單抗是國(guó)內(nèi)企業(yè)首 個(gè)提交新藥上市申請(qǐng)的IL-17單抗，今年3月25日它的上市申請(qǐng)獲NMPA受理，有望成為首 個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)IL-17單抗。

       除了用于治療中重度斑塊狀銀屑病，賽立奇單抗還正被開(kāi)發(fā)用于治療狼瘡性腎炎、活動(dòng)性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎等其他自身免疫性疾病。

       NO.3

       古莫奇單抗

       古莫奇單抗（Gumokimab，AK-111）是康方生物自主研發(fā)的靶向IL-17A的新型自身免疫疾病治療藥物，擬用于治療銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎等疾病。

       古莫奇單抗通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷人IL-17A與IL-17R的結(jié)合，抑制IL-17的生物學(xué)活性，以達(dá)到臨床治療免疫相關(guān)疾病的功效。

       如文章開(kāi)頭所述，近期康方生物古莫奇單抗（IL-17）治療中重度斑塊型銀屑病III期研究達(dá)到全部療效終點(diǎn)。該研究是一項(xiàng)評(píng)價(jià)古莫奇單抗治療中、重度斑塊型銀屑病受試者療效與安全性的隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心III期臨床研究。研究主要終點(diǎn)為用藥第12周達(dá)到PASI 75應(yīng)答的受試者百分比和sPGA 0/1的受試者百分比；關(guān)鍵次要終點(diǎn)是用藥第12周PASI 90應(yīng)答的受試者百分比和PASI 100應(yīng)答的受試者百分比；其他次要終點(diǎn)還包括整個(gè)研究期間的安全性[6]。

       NO.4

       SSGJ-608

       SSGJ-608（608）是由三生國(guó)健自主創(chuàng)新研發(fā)的重組抗IL-17A人源化單克隆抗體注射液，可特異性結(jié)合人IL-17A，并能阻斷IL-17A與其受體的結(jié)合，有效抑制炎性因子的釋放。

       如文章開(kāi)頭所述，近日三生國(guó)健重組抗IL-17A人源化單克隆抗體注射液（608）治療中重度斑塊狀銀屑病的III期研究達(dá)到全部療效終點(diǎn)。研究結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，608各劑量組臨床療效顯著，可顯著改善中重度斑塊狀銀屑病患者皮損情況，顯著提高達(dá)到PASI 75、sPGA 0/1、PASI 90、PASI 100和sPGA 0的患者比例，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且安全性良好。相較于同靶點(diǎn)已上市產(chǎn)品，608的療效和安全性均具有有力的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。更多數(shù)據(jù)結(jié)果將隨研究進(jìn)展進(jìn)行進(jìn)一步分析和披露[7]。

       NO.5

       QX002N

       QX002N是由荃信生物研發(fā)的靶向IL-17A的高親和力單抗，是該公司的核心產(chǎn)品之一，QX002N在臨床上開(kāi)展強(qiáng)直性脊柱炎及狼瘡性腎炎適應(yīng)癥，其中強(qiáng)直性脊柱炎（AS）適應(yīng)癥已進(jìn)入臨床III期。

       AS是一種原因不明的、中軸關(guān)節(jié)慢性炎癥性疾病，國(guó)內(nèi)AS患者人數(shù)于2022年達(dá)到390萬(wàn)人，從2018年至2022年，AS藥物市場(chǎng)也從13億美元增加至18億美元，估計(jì)于2030年將達(dá)到65億美元。

       現(xiàn)行的臨床指南中，IL-17A抑制劑聯(lián)合同TNF-α抑制劑被推薦用于接受一線傳統(tǒng)治療后仍有高疾病活動(dòng)度的AS患者的二線治療方案。

       QX002N在針對(duì)AS的1b期及II期臨床試驗(yàn)中，顯示出良好療效。在1b期臨床試驗(yàn)中，每2周接受一次QX002N（160mg）的受試者第16周的ASAS20及ASAS40應(yīng)答率分別為62.5%及37.5%，目前QX002N處于臨床III期[8]。

       NO.6

       Sonelokimab

       Sonelokimab是由MoonLake Immunotherapeutics研發(fā)的一種~40 kDa人源化納米抗體，由三個(gè)VHH結(jié)構(gòu)域組成，這些結(jié)構(gòu)域通過(guò)柔性甘氨酸-絲氨酸間隔區(qū)共價(jià)連接。

       Sonelokimab具有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，以高親和力選擇性結(jié)合IL-17A和IL-17F，從而抑制 IL-17A/A、IL-17A/F和IL-17F/F二聚體。第三個(gè)中心結(jié)構(gòu)域與人白蛋白結(jié)合，促進(jìn) sonelokimab在炎癥性水腫部位的進(jìn)一步富集。

       2023年11月6日，MoonLake Immunotherapeutics宣布了其全球II期ARGO試驗(yàn)的積極頂線結(jié)果，該試驗(yàn)評(píng)估了納米抗體sonelokimab在活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）患者中的療效和安全性。

       ARGO試驗(yàn)（M1095-PSA-201）招募了207名患者，與安慰劑組相比，接受sonelokimab 60mg或120mg（誘導(dǎo)）治療的患者在第12周時(shí)達(dá)到美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）50反應(yīng)的患者比例在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加，達(dá)到了其主要終點(diǎn)。

       具體而言，60mg和120mg劑量分別有46%和47%的sonelokimab治療患者達(dá)到ACR50（p<0.01與安慰劑相比）；78%和72%的患者達(dá)到ACR20；29%和26%的人達(dá)到了ACR70。

       誘導(dǎo)治療60mg和120mg劑量均達(dá)到所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。所有誘導(dǎo)劑量均達(dá)到關(guān)鍵次要終點(diǎn)，銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）90；77%的患者在第12周對(duì)60mg劑量有反應(yīng)（ITT-NRI，p<0.001 與安慰劑相比）[9]。

       NO.7

       DC-806和DC-853

       相較于單抗類藥物需要皮下注射給藥，小分子藥物可以實(shí)現(xiàn)口服給藥，患者依從性更高，更加受到患者和醫(yī)生的青睞。

       DC-806是DICE Therapeutics（已被禮來(lái)收購(gòu)）基于DELSCAPE技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的一款可口服的IL-17小分子拮抗劑，通過(guò)對(duì)IL-17A的變構(gòu)結(jié)合來(lái)阻斷IL-17A與其受體的結(jié)合，發(fā)揮小分子與抗體藥相似效應(yīng)，目前處于臨床II期階段，探索銀屑病等IL-17介導(dǎo)的相關(guān)疾病，預(yù)計(jì)2024年獲得2b期臨床數(shù)據(jù)。

       DC-853也是一款抗IL-17小分子拮抗劑，作為follow DC-806管線，目前處于臨床I期階段，預(yù)計(jì)2023下半年獲得頂線數(shù)據(jù)。

       小結(jié)

       目前國(guó)內(nèi)自免市場(chǎng)大部分還是被外資占領(lǐng)，靶向IL-17/IL-17R藥物還沒(méi)有國(guó)產(chǎn)藥獲批上市，不過(guò)國(guó)內(nèi)多家企業(yè)正在快馬加鞭，智翔金泰和恒瑞分別于今年3月份和4月份申報(bào)上市，誰(shuí)能成為首 款I(lǐng)L-17類藥物，我們拭目以待。

       目前獲批上市的藥物都是單抗類，需要注射給藥，很多藥企把目光轉(zhuǎn)向口服小分子IL-17抑制劑，如禮來(lái)收購(gòu)了DICE Therapeutics，就是因?yàn)槎Y來(lái)看中了該公司的口服小分子IL-17抑制劑DC-806和DC853，未來(lái)能否成功上市還需時(shí)間驗(yàn)證。