十年磨一劍，出鞘試鋒芒。

       近日，賽諾菲在紐約的投資者研發(fā)日上展示了旗下創(chuàng)新研發(fā)管線和最新企業(yè)增長引擎，前所未有地公布了12款擁有“重磅產(chǎn)品”潛力的新分子實(shí)體，多款已經(jīng)進(jìn)入研發(fā)后期階段。

       賽諾菲曾對外宣布，希望到2030年在免疫以及疫苗領(lǐng)域的銷售金額超過220億歐元與100億歐元，這并不是賽諾菲空口無憑的豪言壯語，這12款候選管線正是底氣所在。

       王牌撐起半邊天，未雨綢繆尋新將

       近年來，賽諾菲在自免疫，糖尿病，疫苗，罕見病，腫瘤等都有涉及，只是在糖尿病領(lǐng)域表現(xiàn)并不出彩，腫瘤、罕見病、心血管等領(lǐng)域也是資質(zhì)平庸，想要在大浪淘金的藥海站穩(wěn)腳跟，沒有優(yōu)勢領(lǐng)域很難有立足之地，慶幸的是，賽諾菲搭上了免疫這艘大船。

       自發(fā)性免疫性疾病是藥物市場最大的領(lǐng)域之一，從最早的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎到銀屑病，再到特發(fā)性皮炎、全身型重癥肌無力和IBD (炎癥性腸病) ，版圖不斷擴(kuò)張，市場規(guī)模已達(dá)千億美元以上。

       賽諾菲在免疫領(lǐng)域名聲在外的重磅產(chǎn)品便是Dupixent（度普利尤單抗），憑借Dupixent的出色表現(xiàn)，賽諾菲已經(jīng)在免疫炎癥的賽道上擁有一席之地。

       作為全球首 款獲批的IL-4R單抗藥物，度普利尤單抗從2017年首次在英國獲批至今，銷售額以近40倍的增速迅猛增長，從2017年2.19億歐元攀升至2022年的82.93億歐元，2023年前三個季度銷售額高達(dá)77.25億歐元，其中2023Q3單季營收28.47億歐元，今年突破100億歐元大關(guān)已無懸念，從問世到跨越100已歐元大關(guān)，度普利尤單抗僅用6年的時間，展現(xiàn)超級重磅“炸 彈”風(fēng)姿。

       度普利尤單抗并未止步于特應(yīng)性皮炎患者，賽諾菲多年的精心布局，僅在中國獲批的適應(yīng)癥，就已覆蓋從6個月及以上嬰幼兒到成人全人群的中重度特應(yīng)性皮炎、成人中重度結(jié)節(jié)性癢疹、12歲及以上青少年和成人哮喘，做到覆蓋特應(yīng)性皮炎不同年齡階段，并以哮喘為首 發(fā)適應(yīng)癥進(jìn)軍呼吸領(lǐng)域，完成了從皮膚科領(lǐng)域到呼吸領(lǐng)域的橫向跨越。

       打開了呼吸領(lǐng)域大門之后，度普利尤單抗也沒有止步于哮喘，賽諾菲看上了潛力毫不遜色于特異性皮炎的適應(yīng)癥---慢阻肺（COPD）。

       今年3月，度普利尤單抗在治療不可控慢性阻塞性肺病患者的III期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，11月，賽諾菲又公布度普利尤單抗治療中重度慢性阻塞性肺病的第二項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)NOTUS研究達(dá)到主要及關(guān)鍵次要終點(diǎn)，計劃于2023年底向FDA遞交該適應(yīng)癥的上市申請。

       度普利尤單抗是第一個也是唯一一個證明在52周內(nèi)與安慰劑相比，能顯著減少中重度COPD急性加重的生物制劑，如果成功獲批，將成為首 個獲批慢阻肺病適應(yīng)癥的生物制劑，或有望引爆另一個幾百億級別的大市場。

       據(jù)Precedence research報告顯示，2021年全球哮喘和慢阻肺病市場規(guī)模約353億美元，2022-2030年的復(fù)合年增長率為5.4%。得益于呼吸領(lǐng)域適應(yīng)癥的深入挖掘和拓展，賽諾菲預(yù)計度普利尤單抗將在2023年至2030年期間繼續(xù)保持強(qiáng)勁增長，實(shí)現(xiàn)低兩位數(shù)的年復(fù)合凈銷售增長率。

       近年來，賽諾菲在充分釋放度普利尤單抗這張王牌的“能量”，全球研發(fā)和中國市場拓展不斷挖掘，才造就了度普利尤單抗的百億體量，但是除了度普利尤單抗，賽諾菲似乎沒有其他拿得出手百億美元大單品，年銷售額超過10億美元的也沒有很多。

       這難免會讓賽諾菲陷入單品獨(dú)大、抗風(fēng)險能力弱的處境，同時面對千億免疫市場，度普利尤單抗所能覆蓋的市場也只是“冰山一角”，因此，繼續(xù)尋找更多營收引擎也是當(dāng)務(wù)之急，于是賽諾菲將注意力放在開發(fā)后繼產(chǎn)品上。

       錦上添花12兵，多點(diǎn)發(fā)力造“鐵營”

       基于在免疫市場的潛能還未完全被挖掘，賽諾菲目前以免疫為突破口，不斷尋求更具多元化和創(chuàng)新性的增長機(jī)會，一邊鞏固在免疫領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位，一邊拓展到其他治療領(lǐng)域。

       在本次的研發(fā)日上，賽諾菲公布的這12款潛在重磅產(chǎn)品，包括治療多發(fā)性硬化的Tolebrutinib、治療哮喘的Lunsekimig和Rilzabrutinib、治療炎癥性腸病的TL1A單抗、治療特應(yīng)性皮炎的IRAK4 降解劑和治療COPD 的Itepekimab，每款峰值銷售潛力有望達(dá)到20億至50億歐元；還有三款為“自成管線產(chǎn)品”Amlitelimab、Frexalimab 和 SAR441566（口服 TNFR1si），每款峰值銷售潛力有望超過50億歐元。

       Amlitelimab是一款靶向OX40配體（OX40L）的單克隆抗體，與靶向OX40受體的藥物相比，它在抑制T細(xì)胞依賴性炎癥的同時，不會導(dǎo)致免疫細(xì)胞的清除，從而潛在避免了免疫抑制的副作用。在近期的歐洲皮膚病與性病學(xué)會年會上發(fā)布的IIb期STREAM-AD研究數(shù)據(jù)顯示，在16周和24周均顯著改善患者疾病癥狀，并且可能具有只需每12周進(jìn)行一次治療的潛力，減少患者的治療負(fù)擔(dān)。

       Amlitelimab有望成為特應(yīng)性皮炎治療領(lǐng)域的潛在同類最 佳 藥物，是繼度普利尤單抗之后被賽諾菲寄予厚望的一個“爆款”。目前Amlitelimab治療特應(yīng)性皮炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，另外用于治療哮喘，多發(fā)性硬化等其它炎癥性疾病還在臨床試驗(yàn)中，并且賽諾菲也在探索其在呼吸領(lǐng)域的可能性。

       Frexalimab是一款靶向OX40L的第二代單克隆抗體，能夠阻斷適應(yīng)性（T和B細(xì)胞）和先天性（巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）免疫細(xì)胞活化和功能所必需的信號通路。根據(jù)已經(jīng)公布的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，接受治療12周后，多發(fā)性硬化患者大腦中新的含釓增強(qiáng)（GdE）腦部T1病灶數(shù)在較高和較低劑量治療組中分別減少了89%和79%。同時通過阻斷OX40信號通路，frexalimab具有保護(hù)胰島β細(xì)胞，改變1型糖尿病疾病進(jìn)程的潛力。目前Frexalimab治療多發(fā)性硬化的Ⅲ期臨床試驗(yàn)和治療1型糖尿病的Ⅱb期臨床試驗(yàn)均已啟動。

       Lunsekimig是一款將靶向IL-13和靶向TSLP的重鏈可變區(qū)（VHH）連接在一起的納米抗體。IL-13和TSLP都是在I&I領(lǐng)域已經(jīng)經(jīng)過驗(yàn)證的靶點(diǎn)，同時抑制這兩條信號通路可能產(chǎn)生協(xié)同作用，產(chǎn)生更強(qiáng)的療效，在治療哮喘患者的1b期臨床試驗(yàn)中，lunsekimig與靶向IL-13或靶向TSLP的單藥療法相比，顯著改善患者的呼出一氧化氮分?jǐn)?shù)（FeON），這是一個反映氣道炎癥的指標(biāo)。這一結(jié)果顯示阻斷這兩條信號通路的潛在協(xié)同作用。目前l(fā)unsekimig在哮喘患者中的2b期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成首例患者入組，賽諾菲還將在2024年啟動2a期臨床試驗(yàn)，評估它治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者的效果。

       SAR441566通過扭曲可溶性TNFα三聚體的構(gòu)象，阻斷TNFα與TNFR1的相互作用，然而它不會影響與細(xì)胞膜結(jié)合的TNFα的信號傳導(dǎo)，從而降低感染風(fēng)險并提高療效。在治療銀屑病的1b期臨床試驗(yàn)中，它在改善癥狀的同時表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，目前正在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中用于治療銀屑病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

       今年10月賽諾菲曾公開宣布開啟“play to win”戰(zhàn)略新篇章，意在聚焦重點(diǎn)領(lǐng)域和項(xiàng)目，充分發(fā)揮現(xiàn)有管線潛力，進(jìn)而支持其在免疫等領(lǐng)域創(chuàng)新產(chǎn)品管線的成功研發(fā)和上市，從此次研發(fā)日公布的12款產(chǎn)品可以看出，賽諾菲正在全力以赴。

       如今，劍已出鞘，鋒之所指，賽諾菲登上免疫王 者 寶座指日可待。