抗凝藥物是預(yù)防和治療血栓的基石，目前臨床常用的藥物主要有直接口服抗凝劑（DOAC）、維生素K拮抗劑（VKA）和肝素等。盡管NOAC在有效性和安全性等方面存在諸多優(yōu)勢(shì)，然而對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂限制了其長(zhǎng)期使用。因此，近年來對(duì)于減少患者的血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)的新型抗凝藥物的研發(fā)漸成熱點(diǎn)。

       9月18日，Anthos Therapeutics宣布，由于顯著的減少出血效果，在數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議下決定提前終止Abelacimab治療房顫的II期AZALEA-TIMI 71研究。這則消息背后最大的看點(diǎn)還是Abelacimab頭對(duì)頭利伐沙班（Enoxaparin）提前告捷，從顯示的數(shù)據(jù)來看，Abelacimab已初見鋒芒，成為首 個(gè)顯著降低大出血的凝血因子XI抑制劑。

       XI抑制劑：

       具有“革命性”突破的抗凝新秀

       自20世紀(jì)30年代首 個(gè)抗凝藥物肝素面世以來，抗凝藥物的研發(fā)就始終沒有中斷。傳統(tǒng)的抗凝藥物包括肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)和華 法林(warfarin)，它們預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病的效果已被眾多的臨床試驗(yàn)所證實(shí)，因而也成為目前臨床廣泛使用的抗凝藥物。

       然而，這些傳統(tǒng)藥物存在一些明顯的缺點(diǎn)，如：藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)存在不可預(yù)測(cè)性，易導(dǎo)致出血；需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)以調(diào)整劑量(如肝素、華 法林)；肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥及骨質(zhì)疏松癥的潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；非胃腸道給藥(如肝素、低分子肝素)不方便應(yīng)用等。

       因此，臨床一直不斷探索新可口服給藥、不受食物藥物影響、劑量固定、不需監(jiān)測(cè)、又安全有效的新型抗凝藥物。目前，新型抗凝藥物主要包括直接凝血酶抑制劑、Xa因子抑制劑、 XI因子抑制劑、組織因子抑制劑以及新型維生素K拮抗劑等。

       其中，在 XI因子抑制劑被發(fā)現(xiàn)之前，Xa因子(FXa)抑制劑是已上市藥物中極具代表性的一類，Xa因子處于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中內(nèi)外源凝血的交匯地位，在內(nèi)源性和外源性凝血途徑中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

       我們耳熟能詳?shù)腦a因子抑制劑有利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班，因其靶點(diǎn)明確、與藥物食物相互作用小等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于血栓性疾病，并且多個(gè)指南的推薦優(yōu)先級(jí)甚至高于傳統(tǒng)抗凝藥物。然而，出血不良反應(yīng)（特別是老年人或腎功能不全患者）仍是Xa因子抑制劑無法克服的弊端。

       為減少患者的血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)，以XI因子為靶點(diǎn)的藥物以更高的選擇性及安全性成為研究趨勢(shì)。早期的臨床數(shù)據(jù)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)XI因子缺乏與心血管和血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，同時(shí)XI遺傳缺陷的患者在臨床上無自發(fā)性出血現(xiàn)象，甚至接受手術(shù)也不會(huì)明顯出血，該發(fā)現(xiàn)為尋求一種降低出血不良反應(yīng)的抗凝藥物提供了新靶點(diǎn)。

       后來的系列臨床研究進(jìn)一步證實(shí)了XI抑制劑的有效性和安全性，實(shí)現(xiàn)了抗凝藥物降低潛在出血風(fēng)險(xiǎn)從零到有的突破，當(dāng)下，XI因子靶向藥物的研發(fā)逐漸火熱，正帶來抗凝藥物領(lǐng)域革命性的進(jìn)展。

       頭對(duì)頭利伐沙班，

       Abelacimab療效更勝一籌

       Abelacimab是Anthos在研的一款XI抑制劑，也是一種新型、高選擇性的全人源單克隆抗體，可將凝血因子XI鎖定在非活性狀態(tài)，從而對(duì)凝血因子XI及其活化形式凝血因子XIa產(chǎn)生雙重抑制活性。

       XI/XIa因子 (FXI/FXla) 是提高抗凝精確度的潛在靶點(diǎn)，因?yàn)樗饕獏⑴c血栓形成，在凝血和止血中的作用小得多。抑制FXI/XIa可以防止病理性血栓形成，但在很大程度上保留了患者在出血或創(chuàng)傷時(shí)的凝血功能，因此不會(huì)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)，是一種很有希望的安全抗凝策略。

       在臨床試驗(yàn)方面，Anthos已啟動(dòng)了一項(xiàng)AZALEA-TIMI 71的擴(kuò)展研究，旨在評(píng)估患者從利伐沙班轉(zhuǎn)換為Abelacimab后出血事件的改善情況，這也是目前為止針對(duì)XI因子抑制劑開展的規(guī)模最大、時(shí)間最長(zhǎng)的頭對(duì)頭研究。

       AZALEA-TIMI 71是一項(xiàng)事件驅(qū)動(dòng)、隨機(jī)、陽(yáng)性對(duì)照、盲法終點(diǎn)、平行組研究，于2021年12月完成入組，涉及美國(guó)、加拿大、歐洲和亞洲等95個(gè)全球研究中心的1287名有中度至高度卒中風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者，中位隨訪期為21個(gè)月。

       患者按照1:1:1的比例隨機(jī)分組，皮下注射Abelacimab每月一次150 mg、90mg或每日一次口服利伐沙班20 mg，結(jié)果顯示，相比于利伐沙班，Abelacimab表現(xiàn)出了降低患者的出血事件發(fā)生率的壓倒性優(yōu)勢(shì)。

       值得注意的是，2022年7月，Abelacimab獲得FDA快速通道資格認(rèn)定用于治療癌癥相關(guān)的血栓形成（CAT）；2022年9月，Abelacimab再次獲得FDA的快速通道資格認(rèn)定，用于預(yù)防房顫患者的卒中和系統(tǒng)性栓塞，短短兩個(gè)月，F(xiàn)DA的兩個(gè)快速通道資格認(rèn)定印證了Abelacimab優(yōu)秀潛力。

       利伐沙班是全球第一個(gè)口服直接Xa因子抑制劑，也是當(dāng)下新型抗凝藥物領(lǐng)域的重要代表藥物，此次頭對(duì)頭試驗(yàn)中，Abelacimab療效遠(yuǎn)超利伐沙班，作為第一款可以有效減少大出血事件發(fā)生的凝血因子XI抑制劑，有望成為抗凝藥物領(lǐng)域的一款超級(jí)王炸產(chǎn)品。

       黑石押對(duì)寶了嗎？

       Anthos的Abelacimab最初是諾華手里的一款在研產(chǎn)品。2019年，資產(chǎn)管理公司黑石集團(tuán)和制藥巨頭諾華合作成立Anthos，黑石向Anthos投資了2.5億美元，Anthos 取得了諾華的靶向藥MAA868 (Abelacimab) 授權(quán)，并將繼續(xù)開發(fā)該藥物，黑石掌控Abelacimab的開發(fā)權(quán)，諾華獲得少數(shù)股權(quán)。

       目前全球范圍內(nèi)并沒有Ⅺ因子抗凝抑制劑獲批上市，研發(fā)中的Ⅺ因子抑制劑可分為反義寡核苷酸（ASO）、單克隆抗體、小分子、天然抑制劑以及核酸適配體等多種形式，可口服、可肌注。

       那么，為什么黑石會(huì)斥資入局XI抗體抗凝劑呢？而非ASO或者小分子呢？

       首先，小分子抑制劑可口服給藥，每天使用1-2次，ASOs 和抗體抑制劑則需腸外給藥，而后兩者藥效維持時(shí)間長(zhǎng)，且不通過腎臟代謝，適用于出血風(fēng)險(xiǎn)高的終末期腎病患者，但是ASOs需每周給藥一次，抗體抑制劑可以每月給藥一次，綜合而言，三者中，抗體抑制劑表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì),藥物反應(yīng)迅速，且藥效維持時(shí)間長(zhǎng)。

       另外，相對(duì)于小分子，抗體與其他藥物相互作用的可能性更低，并且抗體從體內(nèi)的清除避免了傳統(tǒng)小分子血液稀釋劑可能面臨的腎功能不全問題，因?yàn)樵S多有血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的患者年齡較大，他們往往有其他合并癥，如腎功能損害或肝臟疾病，這些都會(huì)影響藥物的處理。

       Abelacimab正是一款Ⅺ單抗抑制劑，每月一次給藥對(duì)病人和他們的照料者來說是一種額外的便利。將劑量負(fù)擔(dān)從每天一次甚至兩次減少到每月一次也會(huì)增強(qiáng)用藥依從性，因?yàn)橛绕涫菍?duì)于抗凝劑來說，缺少一個(gè)劑量可能會(huì)導(dǎo)致患者在一段時(shí)間內(nèi)無法避免血栓并發(fā)癥的發(fā)生。

       此外，Abelacimab與其他正在開發(fā)的針對(duì)同一靶點(diǎn)的抗凝劑不同，它具有XI/XIa因子雙重活性，能與凝血因子的非活性和活性形式結(jié)合。

       因此，不管從作用機(jī)制還是用藥形式，Abelacimab都是一款值得期待的潛在新型抗凝劑，如此看來，黑石確實(shí)押對(duì)寶。

       目前，黑石正馬不停蹄推進(jìn)Abelacimab在國(guó)內(nèi)的研發(fā)，據(jù)悉，2023年9月12日，Anthos Therapeutics在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上注冊(cè)了Abelacimab的國(guó)內(nèi)Ⅲ期臨床，我們期待Abelacimab的Ⅲ期實(shí)驗(yàn)帶來更多驚喜。