近日，BMS與Avidity達成全球許可和研究合作協(xié)議，利用Avidity的平臺技術(shù)，專注多達5個心血管抗體-寡核苷酸偶聯(lián)(AOC)藥物靶點的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化。
根據(jù)協(xié)議，Avidity將獲得1億美元預(yù)付款，其中含6000萬美元現(xiàn)金支付，及按每股7.88美元購買約4000萬美元的Avidity普通股，此外，還有高達13.5億美元的研發(fā)里程碑，和高達8.25億美元的商業(yè)里程碑付款等等，BMS潛在累計付款23億美元（約合人民幣160億元）。
與“魔法子 彈”ADC一個字母之差的AOC，眨眼間身價暴漲。
01
AOC的價值，
遠(yuǎn)不止160億元
一切皆可聯(lián)，越聯(lián)越值錢。ADC的成功,讓越來越多的“對象”進入到偶聯(lián)“配對”范圍，AOC就是其中之一。
通過將單抗和寡核苷酸偶聯(lián)，達到有效的靶向治療能力，相比寡核苷酸，具有精準(zhǔn)靶向和更好藥代動力學(xué)特性，其結(jié)構(gòu)與ADC相似，主要由發(fā)揮組織靶向作用載體（抗體）、連接子（linker）和治療載荷（小核酸）等三部分構(gòu)成。
全球首 款進入臨床的AOC藥物AOC 1001就來自Avidity，除AOC 1001之外，Avidity還有2款A(yù)OC候選藥已進入臨床階段，分別為AOC 1044和AOC 1020。
Avidity在開發(fā)AOC項目時，結(jié)合3種不同罕見病進行研發(fā)，即AOC 1001用于治療1型肌強直性營養(yǎng)不良癥(DM1)，AOC 1044用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥(DMD)，AOC 1020用于治療面肩肱肌營養(yǎng)不良癥(FSHD)。
目前，全球并無AOC藥物獲批，據(jù)不完全統(tǒng)計，全球進入臨床階段（含IND申請）超過5款，最早“出線”的AOC 1001目前最高也只推進至2期臨床，就算臨床進展一切順利，離獲批上市也還較遙遠(yuǎn)，但BMS不僅愿意花160億元，且還愿意承擔(dān)所有未來臨床開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化活動的資金，這就已讓雙方合作的AOC項目價值遠(yuǎn)超160億元。
AOC到底有何魅力，讓BMS不惜花重金拿下？可以從其臨床數(shù)據(jù)窺探一二。
作為首 個臨床的AOC項目，AOC 1001的研究數(shù)據(jù)也是最 先出爐。2023年4月，Avidity在第75屆美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(AAN)年會上，公布了1/2期MARINA試驗頂線數(shù)據(jù)，顯示DM1患者各種功能評估有方向性改善，包括6個月期間的肌強直和肌肉力量，且具有良好安全性和耐受性。美國FDA在5月就放寬了部分臨床限制，允許12名參與者將劑量升至4mg/kg，并允許新參與者以2mg/kg入組。
2023年10月，Avidity在第28屆世界肌肉協(xié)會(WMS)年度大會上，公布了AOC 1001新的數(shù)據(jù)，增強了先前報道的肌強直、肌肉力量和活動能力改善的積極數(shù)據(jù)，且超過200次輸注，總計46.2患者年的暴露數(shù)據(jù)，繼續(xù)顯示出良好安全性和耐受性，大多數(shù)不良事件為輕度至中度。
越來越好的臨床試驗數(shù)據(jù)，讓AOC在偶聯(lián)藥圈中，繼ADC之后脫穎而出。
02
重押AOC，
只為應(yīng)對GLP-1？
心血管領(lǐng)域是BMS支撐業(yè)績的最重要“陣地”，僅抗凝血藥物Eliquis在2022年的銷售額就達117.89億美元，比BMS的O藥還高出42.91%，占全年總營收（461.59億美元）的25.54%。
“陣地”還在，但有所松動。據(jù)BMS的2023年Q3財報顯示，Eliquis前三個季度合計銷售額為93.32億美元，同比增長2.54%，而2022年同期銷售額為91.01億美元，同比增長達12.48%，增長有所放緩。
其實BMS一直非常重視心血管“陣地”的防守，一方面，延長重磅藥物專利保護期，2017年，美國專利商標(biāo)局授予Eliquis一項關(guān)鍵組合物專利，保護期從2023年2月延至2026年11月；另一方面，尋找接力藥物，2020年，BMS斥資131億美元收購MyoKardia，增強心血管研發(fā)管線，獲得了mavacamten。2022年4月，mavacamten獲美國FDA批準(zhǔn)上市，是FDA批準(zhǔn)的首 款用于HCM治療的心肌肌凝蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，盡管BMS對mavacamten寄予厚望，預(yù)測其2029年銷售將達40億美元，但Eliquis成績太好了，專利到期的市場缺口，不是Mavacamten就能彌補的。
“魔法子 彈”ADC近年來的大火，讓BMS注意到其“胞弟”AOC，2021年，BMS子公司MyoKardia就與Avidity開展了合作，研究AOC在心臟組織中的潛在效用。
上個月，諾和諾德在美國心臟協(xié)會（AHA）年度會議上公布了其有史以來開展的最大規(guī)模臨床試驗--司美格魯肽心血管獲益3期臨床SELECT研究最新數(shù)據(jù)，患有心血管疾病與超重/肥胖癥的17604名受試者入組，主要不良心血管事件風(fēng)險降低20%，值得注意的是，受試者未患糖尿病。
GLP-1的臨床數(shù)據(jù)再次引爆了全球藥企的追逐，面對未來Eliquis仿制藥的圍獵，以及GLP-1進軍心血管領(lǐng)域的可能，BMS將重注押在了AOC上，從子公司合作升級到親自“操刀”，且以購股方式與Avidity共進退。
按合作協(xié)議計算，BMS將購入Avidity普通股超500萬股，在眾多持股者中，也算是“土豪級”了，這也為BMS以后在AOC上向心血管領(lǐng)域外拓展埋下了伏筆。
03
不止AOC，
BMS還有后手
除了重押AOC鞏固心血管“陣地”，BMS還留有后手，在2023年9月的研發(fā)日活動上，BMS透露了未來管線發(fā)展計劃，在18個月內(nèi)將注冊資產(chǎn)數(shù)量翻一番，從6個增至12個，新注冊資產(chǎn)關(guān)鍵管線更新包括：
細(xì)胞療法BMS-986353擴展到免疫疾病臨床試驗，包括嚴(yán)重難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡；潛在的first-in-class蛋白質(zhì)降解劑golcadomide正在進入一線大B細(xì)胞淋巴瘤的3期臨床試驗；潛在的best-in-class BET抑制劑BMS-986158，用于骨髓纖維化，期待概念驗證數(shù)據(jù)……
另外，從BMS研發(fā)管線布局來看，在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的布局最多，其次是血液學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域，均比心血管領(lǐng)域豐富。
就在研發(fā)日活動后不久，BMS就以最高58億美元（含10億美元潛在價值）收購Mirati，而Mirati的上市產(chǎn)品Krazati是全球第2款獲批的KRAS藥物，2022年12月獲美國FDA加速批準(zhǔn)，用于治療KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，而管線中，除了Krazati的適應(yīng)癥拓展外，MRTX1719、MRTX1133和MRTX0902，均用于腫瘤領(lǐng)域。
在腫瘤學(xué)布局本來就最豐富的BMS，又收購Mirati，明顯是加強和多樣化腫瘤學(xué)投資組合，除了繼續(xù)鞏固心血管“陣地”，BMS欲將腫瘤領(lǐng)域推至“陣地”最前沿。
04
結(jié)語
創(chuàng)新藥賽道上從不缺乏愛冒險的勇士，在踏上賽道的那一刻起，無論將來成功與否，就注定了創(chuàng)新藥“盲盒”打開時的刺激。BMS的押注，無論是鞏固心血管領(lǐng)域地位，還是壯大腫瘤領(lǐng)域影響，都是大“賭局”，期待更精彩的表現(xiàn)。
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