介紹

       具有親電性的小分子藥物可以與內(nèi)源性靶蛋白的親核氨基酸殘基形成共價(jià)鍵，不可逆地改變目標(biāo)蛋白的功能。由于與蛋白的結(jié)合時(shí)間增長，化合物可以持續(xù)增強(qiáng)藥理作用，實(shí)現(xiàn)異構(gòu)體的選擇性抑制，克服腫瘤細(xì)胞的獲得性耐藥。

       為了減小共價(jià)小分子脫靶引發(fā)毒性的風(fēng)險(xiǎn)，共價(jià)藥物的研究集中于開發(fā)靶向共價(jià)抑制劑(TCI)，其定義為：通過合理設(shè)計(jì)，將親電性的，具有共價(jià)反應(yīng)活性的靶頭引入靶蛋白的可逆配體上，使其能夠選擇性地共價(jià)結(jié)合到靶蛋白質(zhì)上持續(xù)發(fā)揮抑制作用。

       為了達(dá)到較高的選擇性，TCI的靶頭活性需要經(jīng)過仔細(xì)調(diào)整，使其在生理?xiàng)l件下保持穩(wěn)定，但活性又足夠讓其共價(jià)結(jié)合到靶蛋白。除了反應(yīng)活性，靶頭的化學(xué)選擇性、反應(yīng)方式、分子大小以及共價(jià)的可逆性也會(huì)影響TCI的最終抑制效果。

       在本篇綜述中，我們將概述靶向蛋白質(zhì)共價(jià)修飾這一化學(xué)手段的研究進(jìn)展及其在TCI設(shè)計(jì)中的應(yīng)用。盡管文中介紹的靶頭不是所有的都被應(yīng)用到了體內(nèi)研究，但考慮其獨(dú)特的作用機(jī)制與反應(yīng)模式，其仍有很大可能在未來的臨床研究中大放異彩。

       Michael受體以及烯類和炔類親電靶頭

       α,β-不飽和酰胺類Michael受體是在TCI中應(yīng)用最為廣泛的靶頭。以此為靶頭靶向酪氨酸激酶如表皮生長因子受體(EGFR)和Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)的TCI目前已有8個(gè)被FDA批準(zhǔn)上市用以治療癌癥(圖1)。作為這些TCI藥物的靶頭，丙烯酰胺或2-丁炔酰胺通過與目標(biāo)激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)半胱氨酸的巰基共價(jià)結(jié)合使靶蛋白不可逆地失活。

       基于活性的蛋白質(zhì)譜學(xué)研究(ABPP)也進(jìn)一步佐證了其共價(jià)結(jié)合模式。由于缺乏明確的，能容納小分子藥物的結(jié)合口袋，G12C突變型KRAS蛋白長期以來被認(rèn)為“無藥可靶”。直到以α,β-不飽和酰胺為靶頭的TCI藥物出現(xiàn)才打破了這一僵局。Sotorasib (AMG-510) 現(xiàn)已被FDA批準(zhǔn)用于治療 KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌。Adagrasib (MRTX-849)已與2022年被FDA批準(zhǔn)治療KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌（圖1B）。

       丙烯酰胺的一個(gè)顯著特征是其能夠自由調(diào)整對硫醇的反應(yīng)活性，具體取決于烯烴位置的取代基。β位的氨甲基是靶向激酶TCI中的常見結(jié)構(gòu)。雖然丙烯酰胺的β-甲基化會(huì)減慢其與硫醇的加成速度，但β-氨甲基丙烯酰胺則表現(xiàn)出與未取代的丙烯酰胺相當(dāng)?shù)牧虼挤磻?yīng)性。

       實(shí)驗(yàn)和DFT研究表明，氨甲基取代基在質(zhì)子化狀態(tài)下作為吸電子基團(tuán)以增強(qiáng)α,β-不飽和酰胺的親電反應(yīng)性。而Gao課題組最 先發(fā)現(xiàn)，在α位引入一個(gè)氟原子會(huì)顯著降低丙烯酰胺的反應(yīng)性。α-氟取代的丙烯酰胺被用作KRAS G12C抑制劑阿達(dá)格拉西的靶頭，以延緩體內(nèi)GST介導(dǎo)的谷胱甘肽(GSH)結(jié)合型藥物代謝物的產(chǎn)生。

       與之相對的是，在α位引入吸電子氰基則會(huì)同時(shí)促進(jìn)硫邁克爾加成以及逆邁克爾反應(yīng)的進(jìn)行。這使得半胱氨酸的巰基對雙重活化的氰基丙烯酰胺的親核加成成為了完全可逆的過程（圖2A）。

       湯頓課題組就以此設(shè)計(jì)了靶向p90核糖體S6激酶RSK和BTK的可逆共價(jià)抑制劑。他們發(fā)現(xiàn)，TCI與目標(biāo)蛋白的共價(jià)加合物除了依賴可逆的共價(jià)鍵，也會(huì)通過非共價(jià)相互作用得到穩(wěn)定，而由于TCI無法與目標(biāo)蛋白以外的形成有效的非共價(jià)相互作用，脫靶的硫醇加合物最終將通過反向逆邁克爾反應(yīng)輕松消除。這種策略可以最大限度地降低共價(jià)藥物在體內(nèi)非特異性結(jié)合引發(fā)毒性的風(fēng)險(xiǎn)。盡管可逆共價(jià)抑制劑在靶點(diǎn)的停留時(shí)間可能比不可逆結(jié)合劑短，但他們發(fā)現(xiàn)基于氰基丙烯酰胺的BTK抑制劑的保留時(shí)間可通過改變β-側(cè)取代基的大小來調(diào)節(jié)，并在對大鼠進(jìn)行的口服給藥試驗(yàn)中得到證明。

       Rilzabrutinib(PRN1008)已獲得快速通道指定，并且正在進(jìn)行治療免疫性血小板減少癥的3期研究（圖2B）。近年來，蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體(PROTAC)等化學(xué)蛋白質(zhì)降解劑已成為抑制蛋白質(zhì)活性的強(qiáng)力策略。已有報(bào)導(dǎo)文獻(xiàn)利用基于丙烯酰胺的共價(jià)抑制劑作為PROTAC的靶蛋白結(jié)合配體。還研究了基于氰基丙烯酰胺的BTK共價(jià)可逆抑制劑在PROTAC設(shè)計(jì)中的應(yīng)用（圖2C）。理論上講，可逆的共價(jià)PROTAC可以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)特異性的提高和目標(biāo)蛋白的催化型降解。

       丙烯酰胺型邁克爾受體通常對整個(gè)蛋白質(zhì)組中的半胱氨酸殘基具有化學(xué)選擇性。除丙烯酰胺以外，其它類別的邁克爾受體也被積極運(yùn)用到TCI的研究中。乙烯基砜可與硫醇發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)，通常用于病毒和寄生蟲半胱氨酸蛋白酶的不可逆抑制，也包括嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)的主蛋白酶（圖3A）。然而，基于乙烯基砜的共價(jià)抑制劑很少在體內(nèi)環(huán)境中進(jìn)行測試，這可能是因?yàn)樗鼈兙哂懈邇?nèi)在反應(yīng)性。最近，阿斯利康的團(tuán)隊(duì)也報(bào)道了用炔基苯并惡嗪和二氫喹唑啉這兩種親電性靶頭作為丙烯酰胺的替代品。

       在諸多Michael親電性靶頭中也有報(bào)道能夠共價(jià)連接到靶蛋白的賴氨酸或組氨酸殘基上。組氨酸的咪唑基團(tuán)也是一個(gè)非常強(qiáng)效的親核基團(tuán)，可以用來被共價(jià)修飾。Jakob課題組首次運(yùn)用α-氰基酮結(jié)構(gòu)靶頭實(shí)現(xiàn)了對位于野生型異檸檬酸脫氫酶(IDH)1的NADPH結(jié)合口袋中His315的共價(jià)修飾。他們進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明化合物146C只會(huì)選擇性地與His315形成可逆的氮雜邁克爾加成物，而化合物中的α-氰基則會(huì)在結(jié)合口袋處形成關(guān)鍵的氫鍵引導(dǎo)TCI對靶蛋白的識(shí)別（圖4）。賴氨酸的胺基殘基雖然能夠被邁克爾受體所修飾。但大多數(shù)Michael受體對“較軟”的半胱氨酸硫醇更具反應(yīng)性，所以靶向賴氨酸ε-氨基可能需要活性更高的親電受體。但后者有可能表現(xiàn)出半胱氨酸介導(dǎo)的脫靶效應(yīng)

       Michael受體是TCI設(shè)計(jì)中應(yīng)用最為廣泛的親電性靶頭，主要用于靶向半胱氨酸，通過在其α位引入氰基可以加快Micheal反應(yīng)的雙向進(jìn)行，可用于制作可逆型共價(jià)靶頭，已經(jīng)有多篇綜述報(bào)導(dǎo)通過在α和β位引入取代基來達(dá)到延長可逆TCI在靶點(diǎn)的保留時(shí)間，優(yōu)化靶頭自身的反應(yīng)性和化學(xué)選擇性甚至引導(dǎo)TCI選擇性地與其他親核性氨基酸殘基諸如組氨酸實(shí)現(xiàn)共價(jià)修飾?？紤]到賴氨酸較弱的親核性，可以選擇磺酰胺類Michael受體為靶頭，但可能會(huì)出現(xiàn)對半胱氨酸的脫靶效應(yīng)，所以Michael受體不作為賴氨酸修飾的首選靶頭。

       α-鹵代酰胺類親電靶頭

       α-鹵代乙酰胺是另一類常見的靶向半胱氨酸親電靶頭，它通過SN2機(jī)制與硫醇反應(yīng)，其反應(yīng)速率取決于親核試劑和離去基團(tuán)的活性。α-氯乙酰胺在生理水性條件下非常穩(wěn)定但其活性又足夠共價(jià)修飾。α-鹵代酰胺的α位亞甲基由于離去基團(tuán)的和羰基的吸電子作用下有更強(qiáng)的親電性，并且這兩個(gè)取代基也有助于其SN2-過渡態(tài)的穩(wěn)定。如果+M取代基與羰基相連，那么α-鹵代甲基羰基化合物的反應(yīng)性就會(huì)降低。因此，α-鹵代酯的反應(yīng)性低于相應(yīng)的酮，并且相應(yīng)的酰胺反應(yīng)性更低。

       另一方面，α-鹵代酮的反應(yīng)性會(huì)隨著鹵素離去能力的增加而增加(I > Br > Cl > F)。在這其中，α-鹵代乙酰胺用途廣泛且可用于標(biāo)記各種親核試劑（通常是Cys，但也包括Lys、His、Tyr，活化的Ser和Thr等）。通過在反應(yīng)位點(diǎn)附近引入空間位阻，進(jìn)一步降低α-鹵代乙酰胺的反應(yīng)性。因此α-溴丙酰胺的反應(yīng)速率低于α-氯乙酰胺的反應(yīng)速率（圖7C）。但在具體情況下，我們可能需要反應(yīng)活性低的靶頭來提高整體化合物的選擇性。Allimuthu課題組正是利用了α-氯丙酰胺的低反應(yīng)性和特異反應(yīng)性，合成了(S)-CW3554（圖5D）作為蛋白質(zhì)二硫化物異構(gòu)酶A1 (PDIA1)的不可逆抑制劑，其在HEK293細(xì)胞中具有良好的選擇性。

       總體而言，對于α-鹵代酮類這一類靶頭，最為常見的是α-鹵代酰胺，其適合用來靶向非催化位點(diǎn)的半胱氨酸。該類靶頭的反應(yīng)活性與α位的離去基團(tuán)離去能力和空間位阻相關(guān)。將α位的鹵素替換成別的離去基團(tuán)，或者在α位引入大位阻的取代基都將影響靶頭的活性以及選擇性。

       羰基衍生物

       4.1酯、酰胺、胺基甲酸酯以及脲

       通過活化酯和酰胺對具有催化活性的氨基酸殘基進(jìn)行?；揎?，如阿司匹林和β-內(nèi)酰胺類抗生素等經(jīng)典共價(jià)藥物。此類靶頭使用了各種?；瘎?、酰胺、氨基甲酸酯和脲。通常，這些靶頭優(yōu)選與具有親核性的胺基（賴氨酸和蛋白質(zhì)游離N-末端）或活化的羥基（絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸）反應(yīng)，從而與靶向半胱氨酸的共價(jià)抑制劑有所區(qū)分。N-羥基琥珀酰亞胺基和多氟苯基酯等活化酯對賴氨酸殘基表現(xiàn)出廣譜反應(yīng)活性。然而，這些活化酯的反應(yīng)性太強(qiáng)反而降低了自身的化學(xué)選擇性，并且也會(huì)對體內(nèi)各類水解酶敏感，加大了體內(nèi)應(yīng)用的難度。

       Campos團(tuán)隊(duì)最近運(yùn)用活性酯靶向賴氨酸側(cè)鏈的能力，合成一種有強(qiáng)效的靶向PI3Kδ的共價(jià)抑制劑，由于臨床候選藥GSK229276 115已被證實(shí)是依賴磺胺部分來與保守的Lys779 ε-氨基相互作用，他們就將原磺胺結(jié)構(gòu)替換成了活性更強(qiáng)的活化酯 (116a-f)，并且最終優(yōu)化出了對氟苯酚甲酸酯這一新靶頭，與之對應(yīng)的化合物117展現(xiàn)出對PI3Kδ更強(qiáng)的抑制作用以及更好的化學(xué)選擇性（圖7）。而活化的胺基甲酸脂則被用于修飾有催化活性的絲氨酸。

       4.2醛、酮和乙腈

       醛和酮對親核性氨基酸殘基表現(xiàn)出廣譜的反應(yīng)活性。醛和酮聚合的肽類似物通過與羥基和巰基形成半縮醛復(fù)合物來達(dá)到可逆的共價(jià)效果。例如，α-酮酰胺化合物telaprevir和boceprevir與丙型肝炎病毒NS3/4A的具有催化活性的絲氨酸殘基發(fā)生反應(yīng)。腈也可用作靶向蛋白酶的可逆共價(jià)靶頭。維格列汀和沙格列汀是二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑，用于治療2型糖尿病。它們的腈部分與DPP-4的催化活性絲氨酸殘基形成可逆的共價(jià)鍵。

       2019年新型冠狀病毒(COVID19) 的全球大流行促使針對其致病病原體SARS-CoV-2的抗病毒藥物的開發(fā)。上述提及的醛、酮和乙腈這幾個(gè)可逆靶頭已被用于開發(fā)靶向SARS-CoV-2 Mpro的共價(jià)抑制劑，其中一些已被證明在體內(nèi)有效（圖8A）。醛酮類靶頭也可以與分子中的硼酸基團(tuán)聯(lián)合，穩(wěn)定抑制劑與靶蛋白的結(jié)合（圖8B）。與芳香醛或酮相鄰的硼酸不僅加速亞胺與賴氨酸氨基的形成，而且穩(wěn)定形成的亞胺加合物。Su課題組利用這種化學(xué)方法開發(fā)了靶向髓細(xì)胞白血病1 (Mcl-1)的可逆共價(jià)抑制劑。

       氟化磺酰類靶頭

       氟磺酰是共價(jià)修飾賴氨酸ε-氨基的最適合的靶頭之一，其還被用于靶向酪氨酸、活化的絲氨酸或蘇氨酸殘基，并且對半胱氨酸和組氨酸側(cè)鏈也具有反應(yīng)活性。在這類結(jié)構(gòu)中，氟磺酰亞胺擁有出色的穩(wěn)定性、多功能性和可調(diào)節(jié)性，是很好的酪氨酸和賴氨酸靶頭。芳基氟硫酸鹽在pH=7.5時(shí)非常穩(wěn)定，既不會(huì)發(fā)生水解也不會(huì)被N-α-乙?；嚢彼峄蚶野彼崛〈捎谄浞磻?yīng)性較低一般作為潛在的親電靶頭，只有在特定條件下，比如結(jié)合到特定蛋白位點(diǎn)后，結(jié)合口袋區(qū)的氨基酸殘基能夠提供氫鍵供體或者親電基團(tuán)來穩(wěn)定可離去的氟離子，這時(shí)候芳基氟硫酸鹽的活性才能被喚醒。

       Taunton課題組最近報(bào)道了靶向真核翻譯起始因子4E (eIF4E)和Hsp90的賴氨酸共價(jià)抑制劑（圖9A）。Pellecchia課題組報(bào)導(dǎo)了X連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)的共價(jià)配體和靶向Mcl-1的共價(jià)肽。這些基于芳基氟磺酰的藥物可以通過靶向蛋白質(zhì)表面的賴氨酸來抑制PPI。Pellecchia課題組報(bào)導(dǎo)了一種基于芳基氟硫酸鹽的共價(jià)XIAP抑制劑，其靶向BIR3結(jié)構(gòu)域的Lys311（圖9B）。他們的芳基氟硫酸鹽作為潛在的親電子靶頭，僅在蛋白質(zhì)靶標(biāo)的結(jié)合口袋中產(chǎn)生反應(yīng)活性。

       Kelly和Sharpless小組以亞硫酰四氟化物氣體模塊化合成亞硫酰亞胺基氟化物SAF（圖9C）。其合成的SAF 21靶向到NAD+結(jié)合位點(diǎn)的Tyr907并不可逆地抑制其在活細(xì)胞中的活性。Hsu團(tuán)隊(duì)將苯基氟磺酰的離去基團(tuán)由原本的氟更改為三唑，用于靶向活細(xì)胞中的酪氨酸和賴氨酸殘基。有趣的是，對三唑離去基團(tuán)的化學(xué)修飾提高了靶頭對酪氨酸的化學(xué)選擇性。與氟磺酰對應(yīng)體相比，苯基磺酰三唑與蛋白質(zhì)的反應(yīng)性顯著提高。他們合成的HHS-0701 (23)被鑒定為前列腺素還原酶2 (PTGR2)的共價(jià)抑制劑。

       其他類型靶頭

       6.1芳鹵和芳基磺酮

       親核芳香取代(SNAr)反應(yīng)在蛋白質(zhì)靶向共價(jià)修飾領(lǐng)域有著悠久的歷史。通過改變芳環(huán)取代基和離去基團(tuán)的電性，我們可以輕松地調(diào)整SNAr親電子試劑的反應(yīng)性。4-氯硝基苯在蛋白質(zhì)組學(xué)中表現(xiàn)出對半胱氨酸的化學(xué)選擇性，而二氯三嗪對賴氨酸具有高度選擇性。以此類結(jié)構(gòu)為靶頭的藥物，例如2-氯喹喔啉L-764406（25，圖10B），2-氯苯甲酰胺GW9662 (26)和2-磺酰基吡啶GSK3787(27)被用于靶向過氧化物酶增值因子激活受體(PPAR)的非催化活性半胱氨酸。2-磺酰惡二唑，如28所示，通過與催化絲氨酸共價(jià)結(jié)合以阻斷AmpC β-內(nèi)酰胺酶，或作為馬來酰亞胺替代物用于促進(jìn)血清穩(wěn)定抗體偶聯(lián)物的產(chǎn)生。

       6.2應(yīng)變分子的親電試劑

       應(yīng)變分子的獨(dú)特反應(yīng)性已在共價(jià)藥物研究中成功得到利用。環(huán)氧化物存在于各種具有生物活性的天然產(chǎn)物和共價(jià)抑制劑中（表1）例如，F(xiàn)umagillin通過與活性位點(diǎn)His231的共價(jià)結(jié)合不可逆地抑制甲硫氨酸肽酶2 (MetAP2)。Carfilzomib是四肽環(huán)氧酮天然產(chǎn)物epoxomicin的類似物。它與20S蛋白酶體的催化活性蘇氨酸殘基不可逆地共價(jià)結(jié)合，被批準(zhǔn)用于臨床治療多發(fā)性骨髓瘤。環(huán)氧化物的氧原子質(zhì)子化對于靶頭親電性的激活非常重要。雙環(huán)[1.1.0]丁烷(BCB)是一種高度應(yīng)變的碳環(huán)，具有獨(dú)特的蝴蝶形結(jié)構(gòu)。（表1）雖然BCB環(huán)系統(tǒng)通常是熱穩(wěn)定的，但在橋頭碳上引入吸電子基團(tuán)(EWG)將促進(jìn)應(yīng)變驅(qū)動(dòng)的親核加成。Baran團(tuán)隊(duì)證實(shí)了BCB砜可選擇性地與半胱氨酸硫醇結(jié)合。

       6.3硼酸以及硼酸酯

       硼酸和硼酸酯的硼中心與絲氨酸和蘇氨酸殘基的羥基形成可逆的共價(jià)鍵。（表2）硼替佐米和伊沙佐米已被臨床批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤。這些藥物通過靶頭的硼中心與催化活性的蘇氨酸殘基結(jié)合來抑制20S蛋白酶體。

       6.4乙二醛類

       Dovegan團(tuán)隊(duì)以4-疊氮苯基乙二醛(APG)作為親電性彈頭，成功實(shí)現(xiàn)了對天然抗體中的精氨酸殘基的選擇性共價(jià)修飾（圖11A）。APG和精氨酸的胍基之間的選擇性反應(yīng)讓該團(tuán)隊(duì)輕松在單克隆抗體曲妥珠單抗上引入了疊氮基。Zhang小組使用α,β-二酮酰胺作為靶向精氨酸的靶頭，首次實(shí)現(xiàn)了對K-Ras(G12R)突變體的選擇性修飾（圖11B）。因此通過合理設(shè)計(jì)乙二醛的類似物，或許能實(shí)現(xiàn)目標(biāo)蛋白賴氨酸殘基的選擇性修飾。

       6.5 其他用于TCI設(shè)計(jì)和化學(xué)選擇性生物聚合的化學(xué)策略

       目前共價(jià)藥物的研究通常利用蛋白質(zhì)氨基酸殘基的親核反應(yīng)性設(shè)計(jì)靶頭，例如半胱氨酸、賴氨酸和活化的絲氨酸/蘇氨酸。然而，對其他氨基酸側(cè)鏈的化學(xué)選擇性共價(jià)修飾是擴(kuò)大蛋白質(zhì)共價(jià)配體庫的重要方向。圖12總結(jié)了蛋白質(zhì)氨基酸殘基化學(xué)選擇性生物偶聯(lián)的最新進(jìn)展。

       結(jié)論

       本篇綜述簡單介紹了用于選擇性修飾目標(biāo)蛋白的共價(jià)靶頭，歸納了其結(jié)構(gòu)特征及其類別。從藥物研發(fā)的角度，TCI靶頭應(yīng)在體內(nèi)生物條件下保持化學(xué)和代謝的穩(wěn)定，同時(shí)保持對目標(biāo)蛋白質(zhì)的足夠反應(yīng)性。雖然目前大多數(shù)批準(zhǔn)的TCIs使用Michael受體型靶頭，但隨著新的親電靶頭結(jié)構(gòu)被不斷報(bào)導(dǎo)，我們相信后者在未來將展現(xiàn)出獨(dú)特的臨床價(jià)值。

       可逆共價(jià)抑制劑作為另一種寶貴的治療策略，在實(shí)現(xiàn)精確靶向的同時(shí)，也減輕了脫靶反應(yīng)引起的副作用。本文中提到的所有靶頭皆為親電性靶頭，其自身結(jié)構(gòu)和鄰位取代基的電性，所靶向氨基酸殘基的親核性都會(huì)影響靶頭的反應(yīng)活性和化學(xué)選擇性。而想要提高TCI對目標(biāo)蛋白的靶向性，則需要增加靶蛋白結(jié)合口袋位置與TCI分子之間的非共價(jià)相互作用。

       除此以外，積極地對靶頭的取代基進(jìn)行構(gòu)效研究也有助于增強(qiáng)靶頭的共價(jià)反應(yīng)活性，甚至得到可逆的共價(jià)抑制劑。除了親核性較強(qiáng)的氨基酸，其他與癌癥、疾病和生理功能密切相關(guān)的氨基酸諸如精氨酸和甲硫氨酸也是共價(jià)靶頭的研究重點(diǎn)，對后者的探索將擴(kuò)大共價(jià)靶頭的化合物庫，豐富TCI的靶點(diǎn)種類并促進(jìn)以TCI為基礎(chǔ)的化學(xué)療法例如化學(xué)蛋白降解劑、PPI抑制劑和抗體-藥物偶聯(lián)物的開發(fā)。