尿路上皮癌研究成果榮登Journal of Clinical Oncology雜志

       2023年11月27日，由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授、國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院周愛萍教授共同牽頭的維迪西妥單抗單藥治療晚期轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的全國多中心臨床研究C005&C009研究數(shù)據(jù)的合并分析結(jié)果刊登于Journal of Clinical Oncology（JCO雜志，影響因子IF=45.30）的相關(guān)新聞發(fā)布會在北京舉行，出席本次發(fā)布會的有來自中國人民解放軍總醫(yī)院/中國科學(xué)院張旭院士、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授、國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院周愛萍教授、北京大學(xué)第一醫(yī)院何志嵩教授、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院盛錫楠教授以及榮昌生物高級副總裁蘇娜女士、榮昌生物副總裁李建彬先生以及眾多新聞媒體代表，共同慶祝并分享這一特殊里程碑事件所帶來的重大意義。

       尿路上皮癌是常見的泌尿腫瘤之一，發(fā)源于膀胱內(nèi)及腎盂、輸尿管等部位，并可能對周圍組織、臟器造成侵犯轉(zhuǎn)移。每年我國新診斷為尿路上皮癌的患者人數(shù)呈現(xiàn)逐年增加的趨勢，年新發(fā)病總?cè)藬?shù)已逼近10萬人，嚴(yán)重威脅人民健康。對于部分無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的治療手段極其有限，化療或免疫治療等相對傳統(tǒng)的治療療效無法滿足臨床需求，患者往往預(yù)期生存時間較短，且治療過程中副作用明顯，依從性和生活質(zhì)量難以保證，因此迫切需要新型治療方式和相關(guān)研究，優(yōu)化當(dāng)前局面，填補(bǔ)該領(lǐng)域的空白。

       既往有大量國內(nèi)外研究證實(shí)，人表皮生長因子受體-2（HER2）與多種實(shí)體腫瘤的發(fā)生發(fā)展緊密關(guān)聯(lián)，這一結(jié)論在乳腺癌、胃癌領(lǐng)域得以充分驗(yàn)證，并有相應(yīng)針對性的治療作為目前相關(guān)瘤種藥物治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇。對于泌尿腫瘤，以尿路上皮癌為例，HER2蛋白的表達(dá)程度，同樣對于疾病的預(yù)后具有關(guān)聯(lián)性，往往HER2表達(dá)的尿路上皮腫瘤細(xì)胞的惡性程度更高，分化程度更差，侵襲風(fēng)險更加明確。對于相對早期的非肌層浸潤的尿路上皮癌，HER2的表達(dá)或成為其進(jìn)展為肌層浸潤階段的關(guān)鍵因素之一；而在已經(jīng)進(jìn)入到肌層浸潤或晚期轉(zhuǎn)移性疾病階段，HER2又扮演著同樣的角色，一方面加速了腫瘤細(xì)胞的增殖，同時也意味著對于既往傳統(tǒng)治療方法的效果預(yù)期較差，即患者術(shù)后易復(fù)發(fā)、治療后的總生存時間短等。有多家中心的回顧性數(shù)據(jù)提示，HER2表達(dá)相關(guān)的尿路上皮癌廣泛存在于尿路上皮癌的各個分期中，比例高達(dá)65%-75%，然而，針對HER2的臨床試驗(yàn)藥物，在尿路上皮癌的既往探索之路中，可謂屢有嘗試但均未取得成功。

       維迪西妥單抗是由榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司全自主獨(dú)立研發(fā)及生產(chǎn)，作為中國國家藥監(jiān)局首 個批準(zhǔn)的國產(chǎn)抗體偶聯(lián)藥物，維迪西妥單抗先后獲得國家局批準(zhǔn)用于胃癌及尿路上皮癌的兩個適應(yīng)癥，并于2022年、2023年分別列入國家醫(yī)保目錄，成為惠及百姓且廣受好評的"國談新藥"。維迪西妥單抗獨(dú)辟蹊徑，選擇以腫瘤細(xì)胞表達(dá)的HER2蛋白作為精準(zhǔn)治療的靶點(diǎn)，在藥物分子構(gòu)建方面以偶聯(lián)技術(shù)，偶聯(lián)了能夠在抗腫瘤活性方面擁有極大潛力MMAE分子毒素，后者對于腫瘤細(xì)胞的分裂途徑產(chǎn)生強(qiáng)大干預(yù)，通過對抗腫瘤細(xì)胞增殖過程中微管蛋白的聚合與解聚合，達(dá)到抑制其生長，阻斷其轉(zhuǎn)移的目的。由于維迪西妥單抗獨(dú)特的分子設(shè)計(jì)和作用機(jī)制，在尿路上皮癌特別是HER2表達(dá)的人群中，顯示出良好的療效和安全性。

新聞發(fā)布會現(xiàn)場

       本次新聞發(fā)布會上，中國人民解放軍總醫(yī)院張旭院士在致詞中提到，尿路上皮癌既往缺少有效的綜合治療方法，維迪西妥單抗開辟了以HER2為"線索"的精準(zhǔn)治療新篇章，相關(guān)研究榮登JCO雜志得到國際同行認(rèn)可，是一個值得驕傲的了不起的成果。代表中國學(xué)者，中國自主原研的新藥，在基于我們中國患者特征中，找尋并走出了一條光明大道，引領(lǐng)了全球這一方向的發(fā)展，可成為典范。在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授在致詞中，他回憶到，過去我們國家在腫瘤治療中特別是內(nèi)科藥物的選擇，始終是跟隨歐美發(fā)達(dá)國家，總是有幾年時間的時間差，讓患者特別無奈和痛苦，現(xiàn)在局面呈現(xiàn)翻天覆地的變化，我們依靠獨(dú)立的新藥研發(fā)以及完全尊重臨床需求的研究方法，依然探索出有我們來主要引領(lǐng)全球的成果來，以維迪西妥單抗治療尿路上皮癌為例，從HER2相關(guān)的機(jī)制和治療策略上，我們確立了HER2-ADC能夠達(dá)到如此高的療效，是對這一疾病的一次"重大破解"，這是一定會被國際學(xué)術(shù)界看到并認(rèn)同的，這種成功的分享和激勵是這樣一則事件正式對于媒體發(fā)布的原因和動力。

       此外，作為本次學(xué)術(shù)成果發(fā)布在JCO雜志的通訊作者，來自國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的周愛萍教授在致詞中講到，"第一是C005&C009研究無論從研究設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)執(zhí)行、研究結(jié)果等各方面，具有非常高的品質(zhì)，這是國外頂級期刊收錄中國創(chuàng)新藥物在臨床研究工作數(shù)據(jù)總結(jié)方面的一大前提，第二是我們的數(shù)據(jù)以及對應(yīng)結(jié)論能夠切實(shí)改變臨床實(shí)踐，從另外一個角度甚至是豐富了我們對尿路上皮癌這個疾病的認(rèn)知深度，讓國外同道看到尿路上皮癌在與HER2相關(guān)治療的良好結(jié)果，為這一疾病的治療提供了全新的選擇，甚至打開了未來更多的可能性，確實(shí)體會到這樣一份成果的難能可貴。"

       來自北京大學(xué)第一醫(yī)院的何志嵩教授表示，以泌尿外科醫(yī)生角度，且作為C005&C009以及更多維迪西妥單抗在尿路上皮癌領(lǐng)域臨床研究中心的主要負(fù)責(zé)人之一，談到本次成功既是對中國泌尿腫瘤領(lǐng)域研究成就的一次肯定，同時他認(rèn)為這可能僅僅是開啟未來更多研究數(shù)據(jù)新大門的起點(diǎn)，何志嵩教授提到了他對于尿路上皮癌在晚期以及圍手術(shù)期患者臨床問題中的困惑和思索，期待維迪西妥單抗更多研究劍指未來，優(yōu)秀成果在不久的將來能夠接連呈現(xiàn)。

       隨后在本次發(fā)布會上，來自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的盛錫楠教授作為本次研究成果C005&C009研究的研究者，同時也是JCO雜志所收錄本成果文章的第一作者，向在場的專家及媒體代表詳述了C005&C009兩項(xiàng)研究合并分析數(shù)據(jù)中的一些亮點(diǎn)：C005與C009研究均為臨床II期，開放，多中心單臂研究，入組患者全部為HER2免疫組織化學(xué)2+或3+的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，這些患者既往經(jīng)歷至少一次前線系統(tǒng)化療失敗，并進(jìn)入臨床研究才用維迪西妥單抗單藥2.0mg/kg每兩周給藥一次的治療方法，觀察療效和安全性。研究的首要觀察終點(diǎn)為ORR，由獨(dú)立評審委員會完成影像學(xué)資料的評價。此外PFS、OS時間，以及安全性事件及發(fā)生率均為研究觀察的次要終點(diǎn)。在對于全部107例患者進(jìn)行結(jié)果分析后顯示，腫瘤的客觀緩解率高達(dá)50.5%，且無論患者基線是否伴有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移（肝轉(zhuǎn)移）或是否為免疫治療失敗的，在主要觀察終點(diǎn)的數(shù)據(jù)對比中均未體現(xiàn)差別。

圖：C005&C009研究中患者療效評價（腫瘤緩解程度）

       截至2022年5月10日，對患者進(jìn)行長期隨訪（中位隨訪時間20.5個月），PFS中位可達(dá)到5.9個月，OS中位可達(dá)到14.2個月。在不良反應(yīng)方面，維迪西妥單抗單藥表現(xiàn)了良好的安全性，最常見的與治療相關(guān)安全性事件包括外周神經(jīng)病變（68.2%）、白細(xì)胞減少（50.5%）、AST升高（42.1%）及中性粒細(xì)胞減少（42.1%）等，其中≥3級的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）主要集中在外周神經(jīng)病變（18.7%）與中性粒細(xì)胞減少（12.1%）。在合并分析數(shù)據(jù)集中，與治療相關(guān)的4級不良事件（TRAE）僅出現(xiàn)3例，無5級不良反應(yīng)。

圖：C005&C009研究中患者PFS和OS

       盛錫楠教授總結(jié)C005&C009時提到，首先C005&C009的合并分析是針對既往至少一線化療治療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）采用抗體偶聯(lián)藥物作為治療方案的第一項(xiàng)中國人群的臨床研究。這一研究結(jié)果的首次披露，不僅看到了相當(dāng)驚艷的療效數(shù)據(jù)，展示了維迪西妥單抗單藥在局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中的有效性，同時特別針對中國患者人群的自身特點(diǎn)，如上尿路上皮癌的占比高于西方人群等，依然看到維迪西妥單抗療效在近乎全部亞組中保持穩(wěn)定。

       其次，盡管HER2的免疫組化2+或3+是C005&C009研究的患者入組特征，而其他維迪西妥單抗相關(guān)研究如C011研究、國際范圍開展的維迪西妥單抗RC48-G001研究也分別考慮針對HER2的低表達(dá)人群（隊(duì)列）嘗試維迪西妥單抗單藥或聯(lián)合免疫治療作為治療方案。而在國內(nèi)開展并在國際會議上已披露的C014研究數(shù)據(jù)，采用維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗治療mUC的研究入組患者并未受HER2免疫組化的限制，作為一線治療方案取得的效果ORR高達(dá)73.3%。另外，與國際上報道的其他抗體偶聯(lián)藥物在針對既往治療失敗的mUC方面相比較，維迪西妥單抗與全球范圍內(nèi)其它已獲批用于mUC的ADC藥物相比，盡管非頭對頭研究，但確實(shí)有著比肩甚至更佳的療效數(shù)據(jù)和安全數(shù)據(jù)。常見的白細(xì)胞減低、外周神經(jīng)病變以及肝功能損傷等都與藥物所攜帶的MMAE作為載藥分子的效應(yīng)機(jī)制相關(guān)，合并分析擴(kuò)大了原來單獨(dú)研究的樣本量偏小的問題，AE發(fā)生率相對更加可靠，為臨床實(shí)踐，特別是這一類新型藥物的廣泛使用，提供了扎實(shí)依據(jù)。

       參考文獻(xiàn)

       1、Xinan Sheng, et al. J Clin Oncol. 2023 Nov 21:JCO2202912. doi: 10.1200/JCO.22.02912.

       2、Xinan Sheng, et al. ASCO 2023. Abstract 4566.

       3、Huayan Xu, et al. ASCO 2022. Abstract 4519.

       4、Zhou L, et al. 2022 ASCO GU, Abstract 515.

       5、ClinicalTrials Identifier: NCT04879329