創(chuàng)新藥企的發(fā)展，總是要經(jīng)歷積年累月無(wú)窮無(wú)盡的失敗，突然間命運(yùn)垂青，才會(huì)大有進(jìn)展，否則就有可能永恒的黑暗籠罩。

       這樣的節(jié)奏在其他任何領(lǐng)域都只會(huì)令人發(fā)瘋，但在創(chuàng)新藥領(lǐng)域卻是成長(zhǎng)必經(jīng)的。也正因此，回看美國(guó)過(guò)去百年發(fā)展，從Biotech成長(zhǎng)為Big pharma的藥企寥寥無(wú)幾。

       每一家完成躍遷的藥企，背后都有一些對(duì)難而正確的事的堅(jiān)持。而能堅(jiān)持下來(lái)的，最終都會(huì)慢慢活成Biopharma的樣子。福泰制藥就是其中的一家。

       與大部分Biotech一樣，在成立的前十幾年，福泰制藥的藥物研發(fā)屢戰(zhàn)屢敗、屢敗屢戰(zhàn)。從最開始的免疫抑制劑再到HIV，再到丙肝的抗病毒療法，福泰制藥經(jīng)過(guò)了20年的試錯(cuò)，終于找到了囊性纖維化這片應(yīng)許之地。

       抓住囊性纖維化機(jī)會(huì)的福泰制藥瘋狂迭代產(chǎn)品，革自己的命，最后形成了一定的壟斷。如今，福泰制藥已經(jīng)是一家市值近千億美金的Biopharma。

       福泰制藥的成功，再次向我們展示了創(chuàng)新藥研發(fā)本質(zhì)：在一個(gè)細(xì)分領(lǐng)域深耕到極 致后，就能帶來(lái)巨大的財(cái)富。

       / 01 /

       二十年的失敗之路

       如果用一個(gè)詞語(yǔ)，來(lái)描述福泰制藥上市前三十年的境遇，“艱難”一詞或許頗為合適。

       因?yàn)楹痛蟛糠諦iotech一樣，如今市值近千億美元的福泰制藥，在成立后的十幾年時(shí)間里，一款創(chuàng)新藥也沒(méi)有研發(fā)出來(lái)。

       1989年，福泰制藥成立之初便立項(xiàng)的重點(diǎn)產(chǎn)品強(qiáng)力免疫抑制劑FK-506，在燒掉公司大部分融資之后，以失敗告終。

       直到1999年，經(jīng)歷十年的掙扎后，福泰制藥終于迎來(lái)首 個(gè)商業(yè)化的藥物，治療HIV的Agenerase。

       不過(guò)，對(duì)于福泰制藥來(lái)說(shuō)，這首 款上市的藥物象征意義大于實(shí)際意義。

       因?yàn)?，Agenerase已經(jīng)是市場(chǎng)上第五個(gè)上市的HIV蛋白酶抑制劑，并且還存在著難以吞咽的問(wèn)題。在這樣的情況下，Agenerase注定無(wú)法帶給福泰制藥足夠的回報(bào)。

       雖然在2003年，福泰制藥推出了改進(jìn)版fosamprenavir，但依然無(wú)力拯救公司的持續(xù)虧損。在看清自己在HIV領(lǐng)域難以獲得成功后，2008年福泰把這兩款HIV藥物賣出，徹底退出HIV領(lǐng)域。

       轉(zhuǎn)眼來(lái)到2011年，這一年，福泰制藥治療慢性丙肝的替拉瑞韋，于上市首年銷售額超過(guò)5億美金，遠(yuǎn)超過(guò)市場(chǎng)預(yù)期。福泰制藥也因?yàn)檫@款藥物，首次實(shí)現(xiàn)了盈利。

       本以為公司命運(yùn)能夠就此出現(xiàn)驚天逆轉(zhuǎn)，但沒(méi)想到造化弄人。2013年，吉利德推出了一款丙肝神藥 Sovaldi，能夠徹底治愈丙肝。

       隨著這一強(qiáng)勁對(duì)手的出現(xiàn)，福泰制藥的盈利希望戛然而止。福泰制藥不得不在2014年黯然離開乙肝領(lǐng)域。

       / 02 /

       來(lái)自囊性纖維化領(lǐng)域的機(jī)會(huì)

       辛辛苦苦二十年，一朝回到解放前，毫無(wú)疑問(wèn)福泰制藥是不幸的。但與當(dāng)時(shí)大部分Biotech相比，福泰制藥又是幸運(yùn)的。

       在乙肝領(lǐng)域失敗后，福泰制藥在另一個(gè)領(lǐng)域獲得空前的成功，那就是囊性纖維化領(lǐng)域。

       囊性纖維化是一種常染色體隱性遺傳病，由囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）基因突變引發(fā)，現(xiàn)在已知該基因約有2000種突變。這一疾病會(huì)導(dǎo)致粘液在患者的肺部聚集，造成感染和肺部損傷。過(guò)去，囊性纖維化的治療以控制癥狀為主，大部分患有這種疾病的人壽命只有40年，幾乎是一種絕癥。

       而當(dāng)時(shí)，囊性纖維化患者群體并不大，美國(guó)大約僅有三萬(wàn)患者，與此同時(shí)治療藥物研發(fā)難度又很大，所以幾乎沒(méi)有藥企愿意深耕這一領(lǐng)域。即便如今成功的福泰制藥，在囊性纖維化上的成就，也屬于無(wú)心插柳柳成蔭。

       將時(shí)間拉回到2001年5月，彼時(shí)福泰制藥以5.92億美元的價(jià)格收購(gòu)了即將倒閉的Aurora。希望加強(qiáng)其開發(fā)和銷售新的高通量篩選(HTS)的實(shí)力。

       在收購(gòu)?fù)瓿珊螅Ｌ┲扑幇l(fā)現(xiàn)了這家公司有遺留資產(chǎn)需要處理，其中就包括Aurora和囊性纖維化基金會(huì)的合作。

       本來(lái)，福泰制藥對(duì)這一遺留項(xiàng)目沒(méi)有抱太大的期望，但因?yàn)槟倚岳w維化基金會(huì)的資助資金無(wú)需任何未來(lái)回報(bào)，是一種成本較低的融資形式，所以這一項(xiàng)目還是被保留了下來(lái)。

       命運(yùn)的齒輪，自此開始轉(zhuǎn)動(dòng)。

       2008年，福泰制藥的囊性纖維化團(tuán)隊(duì)研發(fā)的增效劑Kalydeco，在臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)顯示，用藥2周后和安慰劑相比，最高劑量的患者肺功能改善了10%。

       隨著這一積極數(shù)據(jù)的出爐，福泰制藥開始重視起來(lái)這一項(xiàng)目，囊性纖維化藥物研發(fā)開始提速。到了2011年，福泰制藥公布Kalydeco的積極臨床III期數(shù)據(jù)，在2012年1月底，F(xiàn)DA批準(zhǔn)這款藥物上市。

       憑借著年費(fèi)用31萬(wàn)美元的高昂定價(jià)，2013年Kalydeco的銷售額就達(dá)到了3.71億美元。福泰制藥的苦日子，總算是熬到頭了。

       / 03 /

       一條難以跨越的護(hù)城河

       福泰制藥是囊性纖維化治療領(lǐng)域的拓荒者，也是顛覆者。

       首 個(gè)治療藥物Kalydeco的成功，將福泰制藥帶到了成功的方向上。其注意到囊性纖維化領(lǐng)域的巨大市場(chǎng)，并開始加大投入，以期待獲得更大的回報(bào)。

       Kalydeco屬于CFTR強(qiáng)化劑，能夠打開細(xì)胞表面損壞的CFTR通道大門，但對(duì)于CFTR蛋白損壞嚴(yán)重、甚至都不能到達(dá)細(xì)胞表面的病人，僅有CFTR強(qiáng)化劑無(wú)法發(fā)揮作用。當(dāng)時(shí)Kalydeco針對(duì)的是g551d突變的患者，這只能幫助6%的美國(guó)囊性纖維化患者。而福泰制藥的目標(biāo)是，覆蓋更多的囊性纖維化患者。

       為此，公司后續(xù)又成功開發(fā)出CFTR矯正劑。2015年，Orkambi獲批上市，2018年Symdeko獲批上市，2019年Trikafta獲批上市。CFTR矯正劑可以重新折疊變異的CFTR蛋白并使之能夠轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面。

       CFTR強(qiáng)化劑和CFTR矯正劑組成二聯(lián)療法以及三聯(lián)療法，使得福泰制藥的囊性纖維化藥物覆蓋患者的比例從5%提升至90%，同時(shí)療效也得到提升。

       一項(xiàng)包含超過(guò)16000名美國(guó)患者的真實(shí)世界研究顯示，通過(guò)Trikafta治療能夠降低87%的肺移植風(fēng)險(xiǎn)、減少77%的肺部惡化情況、降低74%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

       通過(guò)不斷迭代產(chǎn)品，福泰制藥已經(jīng)在囊性纖維化病領(lǐng)域占據(jù)了一定的統(tǒng)治地位。

       如今，囊性纖維化疾病患者的預(yù)期壽命不斷增長(zhǎng)，這一疾病已經(jīng)從當(dāng)初的絕癥慢慢轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N慢性疾病，也成為了福泰制藥的搖錢樹。

       作為囊性纖維化的唯一玩家，2022年，上述4款囊性纖維化藥物，為其貢獻(xiàn)了89.31億美元收入。

       如今，福泰制藥市值接近千億，躋身全球三十大藥企排行榜，是為數(shù)不多，從Biotech成功跨越成Bio pharma的美國(guó)藥企。

       / 04 /

       自我革命造就的千億帝國(guó)

       看到這里，你可能會(huì)有疑問(wèn)，囊性纖維化這么大的市場(chǎng)，難道就沒(méi)有其他藥企來(lái)與福泰制藥競(jìng)爭(zhēng)嗎？當(dāng)然有。

       艾伯維對(duì)囊性纖維化市場(chǎng)一直虎視眈眈，并開啟了三藥聯(lián)用治療囊性纖維化的臨床試驗(yàn)。一度，艾伯維都被視為福泰制藥的一大威脅。

       不過(guò)，遺憾的是，艾伯維針對(duì)囊性纖維化布局的產(chǎn)品，接連出現(xiàn)失敗，為此艾伯維不得不終止了所有囊性纖維化的臨床試驗(yàn)。

       艾伯維的失敗，也凸顯出囊性纖維化領(lǐng)域的研發(fā)并不容易。而福泰制藥通過(guò)一次次藥物迭代，不僅在產(chǎn)品層面鑄造了護(hù)城河，還在技術(shù)層面留下了深厚的積累。

       憑借著這些優(yōu)勢(shì)，盡管已經(jīng)覆蓋了90%的患者，福泰制藥還在囊性纖維化領(lǐng)域努力迭代。

       目前，福泰制藥正在與Moderna合作開發(fā)VX-522，這是一種囊性纖維化的mRNA療法，旨在通過(guò)使肺部細(xì)胞產(chǎn)生功能性CFTR蛋白，這能為囊性纖維化患者帶來(lái)變革性的益處，甚至從源頭上治療這種疾病。

       由此不難看出，福泰制藥這一千億Biopharma的養(yǎng)成秘訣，可以概括為一句話：在被別人顛覆前，先顛覆自己。

       在過(guò)去的幾十年間，福泰制藥與大部分大藥企不同，它的管線并沒(méi)有太豐富，目前絕大多數(shù)管線都設(shè)定在罕見病領(lǐng)域上，比如抗胰蛋白酶缺乏癥、血紅蛋白病、介導(dǎo)性腎病、進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥等。當(dāng)然，它最為重要的管線依然集中在囊性纖維化領(lǐng)域。

       在囊性纖維化領(lǐng)域，福泰制藥不等被競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手顛覆，便通過(guò)新的產(chǎn)品線去顛覆自己的已有產(chǎn)品線，以保證更多更具競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品不斷脫穎而出，最終實(shí)現(xiàn)自己在行業(yè)內(nèi)遙遙領(lǐng)先的產(chǎn)品代際優(yōu)勢(shì)。

       這種“顛覆性迭代能力”，也是它能夠從Biotech跨越為Biopharma，坐穩(wěn)千億市值的關(guān)鍵。

       事實(shí)上，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，顛覆與被顛覆的劇情不斷發(fā)生。第三代ADC藥物顛覆第二代ADC藥物的生命，第三代EGFR顛覆第二代EGFR的生命......

       這也提醒了每家藥企，無(wú)論在大航海時(shí)代你們將創(chuàng)造什么，真正需要做的是，全力以赴奔跑。

       因?yàn)椋阃鶡o(wú)法知道自己正處在哪一種情況，只有保持奔跑、不斷顛覆自己，才能最大 程度避免被別人顛覆的悲劇。