GLP-1的“戰(zhàn)場(chǎng)”瞬息萬(wàn)變，就在禮來(lái)的替爾泊肽剛獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于減重適應(yīng)癥后的第三天，諾和諾德在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）年度會(huì)議上公布了其有史以來(lái)開展的最大規(guī)模臨床試驗(yàn)--司美格魯肽心血管獲益3期臨床SELECT研究最新數(shù)據(jù)。

       當(dāng)禮來(lái)與諾和諾德激戰(zhàn)正酣時(shí)，阿斯利康又以總金額高達(dá)20.1億美元的代價(jià)，獲得了誠(chéng)益生物口服GLP-1受體激動(dòng)劑ECC5004的中國(guó)以外全球地區(qū)所有適應(yīng)癥的開發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)益。

       「跨國(guó)巨頭都在拼

       輝瑞再“窮”也要保」

       為了GLP-1，跨國(guó)藥企巨頭都在拼命，禮來(lái)、諾和諾德、阿斯利康、輝瑞.......

       GLP-1產(chǎn)品一直是禮來(lái)的“當(dāng)家花旦”，據(jù)禮來(lái)2023年Q3財(cái)報(bào)顯示，替爾泊肽Q3營(yíng)收14.09億美元，而另一款GLP-1產(chǎn)品Trulicity在Q3營(yíng)收16.74億美元，兩款GLP-1產(chǎn)品合計(jì)營(yíng)收達(dá)30.83億美元，占禮來(lái)Q3總營(yíng)收（94.99億美元）的32.46%。

       值得注意的是，禮來(lái)Q3總營(yíng)收中，有14.2億美元來(lái)自?shī)W氮平系列產(chǎn)品（Zyprexa）權(quán)利的出售，除去此筆收入，替爾泊肽和Trulicity的營(yíng)收占比上升至38.16%。

       據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，Trulicity上市以來(lái)的市場(chǎng)表現(xiàn)持續(xù)處于上升通道，2022年達(dá)74.40億美元，但在2023年由強(qiáng)轉(zhuǎn)弱，Q3營(yíng)收已出現(xiàn)10%的同比下滑,培育接力Trulicity的重磅產(chǎn)品成了禮來(lái)的頭等大事。

       內(nèi)有Trulicity市場(chǎng)轉(zhuǎn)弱之變，外有諾和諾德的強(qiáng)大“攻勢(shì)”，禮來(lái)將“寶”重壓在了替爾泊肽身上。替爾泊肽是全球第一款獲批的GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)藥物，在減重適應(yīng)癥獲批之前，就已表現(xiàn)出不凡，2023年上半年銷售額達(dá)15.48億美元，擠進(jìn)上半年全球銷售額TOP50榜單，2023年Q3單季營(yíng)收更是勁爆，直逼前兩季度營(yíng)收之和。

       美國(guó)FDA此次批準(zhǔn)替爾泊肽用于減重適應(yīng)癥，是基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2臨床3期研究結(jié)果，但禮來(lái)還在繼續(xù)“壓榨”替爾泊肽減肥效果，意圖打造最強(qiáng)減肥藥。

       在開展的SURMOUNT-3臨床3期研究中，采取了先生活干預(yù)，后治療的方式進(jìn)行，研究數(shù)據(jù)顯示，806名肥胖或超重但無(wú)糖尿病的成年人，起始平均體重為109.5公斤，在為期12周的生活方式干預(yù)先導(dǎo)期結(jié)束時(shí)，有579名減輕5%及以上，平均減輕7.6公斤（6.9%）。此后，將他們隨機(jī)分配至安慰劑組和治療組，結(jié)果顯示，72周替爾泊肽治療后體重平均減輕21.1%，是目前在臨床試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)的最 佳藥物減肥效果。

       諾和諾德在司美格魯肽上降糖/減重的挖掘，隨著口服版Rybelsus的獲批已捉襟見(jiàn)肘，口服版Rybelsus在2019年9月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于2型糖尿病成人患者血糖控制，另?yè)?jù)諾和諾德2023年5月公布的Rybelsus用于伴有一種或多種并發(fā)癥的肥胖或超重成人患者減重的3a期OASIS 1研究數(shù)據(jù)顯示，50mg組體重平均減少17.4%，安慰劑組為1.8%，89.2%接受50mg治療患者在68周后減重≥5%，而安慰劑組為24.5%。

       但面對(duì)禮來(lái)減重適應(yīng)癥的“亮劍”，擴(kuò)大獲益群體是諾和諾德為司美格魯肽尋找的另一條出路。為此，諾和諾德也下了血本，SELECT試驗(yàn)是其有史以來(lái)進(jìn)行的最大規(guī)模試驗(yàn)，招募了17604名有既往心血管疾病肥胖或超重患者，研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，2.4mg能在長(zhǎng)達(dá)五年的時(shí)間里將主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)顯著降低20%。

       此外，諾和諾德還開展了司美格魯肽治療合并腎功能不全2型糖尿病和慢性腎病患者的3期臨床FLOW試驗(yàn)，因療效顯著，達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，被提前終止。另?yè)?jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，司美格魯肽非酒精性脂肪肝、阿爾茲海默癥和多囊卵巢綜合征的臨床進(jìn)展已處于3期，子宮內(nèi)膜癌也已推進(jìn)至臨床2期。

       GLP-1的潛力高度，正被“禮諾”間的拼命“廝殺”不斷刷新著，這也讓阿斯利康有了不惜重金引進(jìn)ECC5004的勇氣，就連受新冠產(chǎn)品拖累的輝瑞，近期不得已實(shí)施了成本消減計(jì)劃，且勒緊“褲腰帶”過(guò)“苦”日子還不夠，又宣布削減5個(gè)臨床管線，但也舍不得對(duì)處于臨床2期的口服小分子GLP-1藥物Danuglipron下手。

       「國(guó)產(chǎn)全產(chǎn)業(yè)鏈突破

       最大市場(chǎng)對(duì)進(jìn)口藥說(shuō)NO」

       從仁會(huì)生物的貝那魯肽于2016年12月在國(guó)內(nèi)獲批上市的那天，國(guó)產(chǎn)就敲開了GLP-1新藥的“大門”。

       在諾和諾德還未以“唯一用于減肥每周1次的GLP-1”、“第一款口服GLP-1”等標(biāo)簽帶火GLP-1之前，國(guó)產(chǎn)GLP-1領(lǐng)域除了仁會(huì)生物蕩起了一波漣漪外，就一直平靜如畫。

       據(jù)世界肥胖聯(lián)盟發(fā)布的《2023世界肥胖地圖》中，針對(duì)全球超重或肥胖（BMI≥25）的測(cè)算數(shù)據(jù)顯示，在年齡＞5歲人群中，2020年全球肥胖或超重人數(shù)為26億，2035年預(yù)計(jì)超過(guò)40億，即從2020年的38％增至2035年的超50％，而肥胖（BMI≥30）的患病率將從2020年的14%升至2035年的24%，人數(shù)將達(dá)近20億。

       且預(yù)計(jì)中國(guó)到2035年，成年人肥胖（BMI≥30）率將達(dá)18%，雖然低于全球平均水平，但人口基數(shù)決定了數(shù)據(jù)的大小，《地圖》預(yù)測(cè)的，到2035年，以67%比例成為全球成人肥胖率最高的國(guó)家--基里巴斯，也挑不起減肥藥的大梁，據(jù)百度百科查詢顯示，截至2022年10月，基里巴斯人口總數(shù)為12萬(wàn)。

       按照去年發(fā)布的中國(guó)人口數(shù)（14.12億人）不再增加計(jì)算，到2035年，肥胖患者也達(dá)2.54億人，也占12年后全球肥胖總數(shù)（近20億）的近13%，當(dāng)然，這還不包括超重群體。

       龐大的超重/肥胖人群基數(shù)，疊加經(jīng)濟(jì)承受能力，中國(guó)儼然成為未來(lái)的最大減肥市場(chǎng)之一，“禮諾”也沒(méi)有視而不見(jiàn)，均在加快搶占中國(guó)市場(chǎng)的步伐。

       禮來(lái)為替爾泊肽專門開展了一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)人的3期SURMOUNT-CN研究，據(jù)其于2023年10月，在歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）第59屆年會(huì)上發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，210名肥胖（BMI≥28）或伴有至少一種合并癥的超重（BMI≥24）中國(guó)患者，按1:1:1隨機(jī)分至安慰劑組、10mg組和15mg組，第52周時(shí)，10mg組和15mg組平均體重分別降低14.4%和19.9%，安慰劑組為2.4%，平均腰圍分別減少11.9cm和16.4cm，安慰劑為2.7cm，10mg組和15mg組體重減輕≥5%的比例分別為91.4%和92.7%，安慰劑組為29.4%，且未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

       像禮來(lái)一樣早就瞄準(zhǔn)中國(guó)市場(chǎng)的，當(dāng)然也少不了諾和諾德，除之前已在國(guó)內(nèi)獲批了司美格魯肽用于2型糖尿病患者血糖控制外，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，司美格魯肽在中國(guó)超重/肥胖臨床試驗(yàn)均已處于3期階段。

       然而，國(guó)內(nèi)GLP-1新藥/仿制藥在減重適應(yīng)癥上的快速進(jìn)展，讓進(jìn)口藥未來(lái)的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)略顯迷茫，2023年7月，貝那魯肽的肥胖/超重適應(yīng)癥獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，成為國(guó)產(chǎn)第一款降糖/減重雙“屬性”的GLP-1新藥；2023年3月和7月，華東醫(yī)藥的利拉魯肽生物類似藥分別獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療成人2型糖尿病和肥胖或超重。

       據(jù)華東醫(yī)藥公告顯示，截至10月，利拉魯肽已在國(guó)內(nèi)幾百家大型醫(yī)院實(shí)現(xiàn)入院銷售，院外市場(chǎng)合作開發(fā)的連鎖藥店也有近200家，且計(jì)劃在年內(nèi)完成3萬(wàn)家終端鋪貨單體藥店目標(biāo)。

       此外，翰宇藥業(yè)在幾日前也簽下“出海”大單，美國(guó)某大型藥企向其采購(gòu)約1.03億元的利拉魯肽（仿制藥），據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，司美格魯肽生物類似藥進(jìn)入臨床階段的國(guó)內(nèi)藥企已達(dá)11家，其中進(jìn)展最快的為珠海聯(lián)邦制藥、麗珠集團(tuán)和九源基因，均已進(jìn)展至3期臨床。

       原料藥方面也進(jìn)展十分順利，湃肽生物司美格魯肽系列原料藥2022年銷售額已達(dá)1779.6萬(wàn)元，而翰宇藥業(yè)在2023年9月也獲得美國(guó)某藥企2.19億元的GLP-1多肽原料藥“出海”大單。

       且還有一大波進(jìn)軍原料藥的企業(yè)正在加緊推進(jìn)中，原料藥的供給，新藥的“截胡”，國(guó)產(chǎn)全產(chǎn)業(yè)鏈的突破，進(jìn)口藥在中國(guó)市場(chǎng)的勝算大大折扣。

       「價(jià)格戰(zhàn)開啟

       穹頂之下誰(shuí)能度外」

       藥物的暢銷與否，除了療效，價(jià)格也是重要因素。禮來(lái)在替爾泊肽獲批減重適應(yīng)癥的同時(shí)表示，將在年底以Zepbound為商品名，推出2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg等6種劑量，標(biāo)價(jià)為1059.87美元，價(jià)格比同樣用于減重的司美格魯肽2.4mg注射液低約20%。

       值得一提的是，禮來(lái)正在實(shí)施一項(xiàng)商業(yè)儲(chǔ)蓄卡計(jì)劃，擁有Zepbound商業(yè)保險(xiǎn)的人可能有資格為1個(gè)月或3個(gè)月的處方支付低至25美元；擁有商業(yè)保險(xiǎn)但未承保Zepbound的人可能有資格為1個(gè)月的Zepbound處方支付低至550美元，這比標(biāo)價(jià)低約50%。

       與司美格魯肽頭對(duì)頭較量過(guò)的替爾泊肽，療效疊加低價(jià)，將掀起GLP-1價(jià)格戰(zhàn)的風(fēng)暴。

       然而，更高級(jí)別的價(jià)格戰(zhàn)風(fēng)暴還在后面。眾所周知，因?yàn)殡念愃幬镏圃斐杀酒?，現(xiàn)有上市的GLP-1藥物的價(jià)格自然就高，若不是減肥適應(yīng)癥的加持，GLP-1也不會(huì)有如今沖刺“藥王”的資格。

       禮來(lái)管線中的Orforglipron是非肽類GLP-1受體激動(dòng)劑，據(jù)Orforglipron用于減重的臨床2期研究數(shù)據(jù)顯示，在26周時(shí)，劑量組減重8.6%-12.6%，安慰劑組為2.0%；在36周時(shí)，劑量組減重9.4%至14.7%，對(duì)照組（安慰劑）為2.3%。

       雖然Orforglipron對(duì)比替爾泊肽和司美格魯肽，雖未顯示出明顯的療效優(yōu)勢(shì)，但非肽類藥物更容易被制造和包裝成藥片，這也意味著成本更低，禮來(lái)也在全力推進(jìn)Orforglipron的臨床研究，前不久已注冊(cè)了直接比較Orforglipron與司美格魯肽口服版在2型糖尿病和二甲雙胍血糖控制不足的患者中的療效和安全性的3期臨床試驗(yàn)。

       反觀現(xiàn)在的GLP-1市場(chǎng)，擁有最強(qiáng)肽類GLP-1--司美格魯肽的諾和諾德，產(chǎn)能已經(jīng)是其最頭疼的難題，不到半年內(nèi)，兩次巨額投資提升產(chǎn)能，2023年6月投資159億丹麥克朗擴(kuò)建位于丹麥Hiller?d的生產(chǎn)設(shè)施；2023年11月投資超420億丹麥克朗擴(kuò)建位于丹麥Kalundborg從原料藥（API）的制造到包裝生產(chǎn)設(shè)施。

       而禮來(lái)也好不到哪去，在Q3財(cái)報(bào)中，禮來(lái)透露，間歇性地推遲了替爾泊肽的訂單。因此，未來(lái)GLP-1市場(chǎng)的最大攪局者可能是非肽類GLP-1藥物，禮來(lái)又一次走在了諾和諾德前面，“禮諾”對(duì)決也將不眠不休。

       結(jié)語(yǔ)

       跨國(guó)藥企間的拼殺，能為大眾帶來(lái)療效更佳的新藥，能讓他們產(chǎn)生內(nèi)憂外患，其實(shí)最終受益的是患者，當(dāng)然，每個(gè)藥企在經(jīng)營(yíng)中，都會(huì)面臨如此形勢(shì)，畢竟，只有在如此環(huán)境下，才有更好的新藥誕生，才能有更便宜的藥惠及患者，所以，讓內(nèi)憂外患的暴風(fēng)雨來(lái)的更猛烈些！