核藥作為一類特殊的診斷及治療藥物，因原料、技術、監(jiān)管等限制，呈現(xiàn)出醫(yī)藥領域獨特的存在態(tài)勢。

       伴隨著全球新藥研發(fā)的高溫預警及內(nèi)卷加劇，資本及企業(yè)將越來越多的關注轉(zhuǎn)移到了核藥領域。

       01

       核藥市場規(guī)模概況

       核藥通常又稱放射 性藥品，臨床可分為放射 性診斷藥物和放射 性治療藥物。

       據(jù)文獻報道，2020年全球放射 性藥品市場規(guī)模為59億美元，其中放射 性診斷藥物的占比為90%；2020年我國相應市場規(guī)模約為44.56億元人民幣，在全球放藥市場中占比約為8%。預計2030年全球放射 性藥物市場達到300億美元規(guī)模。

       大部分核藥成本很高，價格昂貴，就該領域的商業(yè)價值而言，雖存在一定的技術壁壘和資源壁壘，但市場前景廣闊。

       部分制藥公司也是投重金于此。此前，諾華先后斥資21億美元收購小分子靶向前列腺癌放射 性藥物177Lu-PSMA-617、39億美元收購神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤放射 性藥物Lutathera，其價值由此可見。

       02

       已上市核藥概況

       上市藥物方面，F(xiàn)DA批準上市的核藥約60余種，近10年來有近20種核藥獲批上市。這里要注意的是，核藥可以以某一確定結構為基礎結構（如配體），修飾獲得一系列的類似結構進行上市。

       如以奧曲肽為配體結構，相繼上市了68Ga-DOTATATE放射 性注射劑（2016年FDA批準用于生長抑素受體陽性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的定位診斷）、177Lu-DOTATATE（2018年FDA批準用于治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）、68Ga-DOTATOC（2019年FDA批準用于生長抑素受體陽性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的定位）等。

       我國核藥的發(fā)展整體較慢，無論是品種類型、數(shù)量，還是創(chuàng)新能力方面。

       氟[18F]脫氧葡萄糖注射液（18F-FDG）---1994年獲FDA批準上市，是正電子類用于腫瘤診斷、冠狀動脈疾病與心室功能評估及其他糖代謝異常等的經(jīng)典PET診斷劑核藥；

       90Y-微球及90Y標記的Ibritumomab單抗---2002年獲批主要用于非霍奇金淋巴瘤的治療；

       223Ra-氯化鐳---是α核素治療藥物的代表品種，2013年獲FDA批準用于治療有骨轉(zhuǎn)移的晚期去勢抵抗性前列腺癌患者；

       68Ga-DOTATATE---2016年獲FDA批準上市，用于生長抑素受體陽性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的顯像劑；

       177Lu-DOTATATE---2018年獲FDA批準用于治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs），成為首 個獲批用于治療GEP-NETs的靶向核藥；

       64Cu-DOTATATE---2020年獲FDA批準上市，豐富了NETs顯像劑可用的核素品種。

       03

       我國核藥研發(fā)企業(yè)分布

       據(jù)藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)，中國地區(qū)的核藥研發(fā)企業(yè)超過50家，如中國同輻股份有限公司、遠大醫(yī)藥（中國）有限公司、煙臺東誠藥業(yè)集團股份有限公司、江蘇省原子醫(yī)學研究院、蘇州智核生物醫(yī)藥科技有限公司、北京智博高科生物技術有限公司等，覆蓋放射 性元素18F、177Lu、68Ga、89Zr、131I等。

       中國同輻股份有限公司

       中國同輻股份有限公司是中國核工業(yè)集團有限公司控股子公司，于2011年在原中國同位素有限公司基礎上重組設立，2018年7月6日在香港聯(lián)合交易所成功上市。

       中國同輻是中國規(guī)模較大的診斷及治療用放射 性藥品供應與服務商，市場占有率高達70%；呼氣診斷產(chǎn)品國內(nèi)市場占有率達76％，放免產(chǎn)品國內(nèi)市場份額第一；建立了工業(yè)用鈷60和醫(yī)用高比活度鈷60的規(guī)?；a(chǎn)能力，具備碘131、鍶89、無載體镥177等反應堆核素、銅64、鋯89、碘123、鈀103等加速器核素的批量供應能力。

       遠大醫(yī)藥（中國）有限公司

       遠大醫(yī)藥2002年完成股權結構變更，間接實現(xiàn)香港上市。核藥抗腫瘤診療板塊是遠大醫(yī)藥主營業(yè)務之一。目前已儲備13款創(chuàng)新產(chǎn)品，涵蓋68Ga、177Lu、131I、90Y、89Zr、99mTc在內(nèi)的6種放射 性核素，覆蓋肝癌、前列腺癌、腦癌在內(nèi)的8個癌種。核心品種易甘泰?釔[90Y]微球注射液是全球唯一一款用于結直腸癌肝轉(zhuǎn)移選擇性內(nèi)放射治療[SIRT]的產(chǎn)品，在全球共有50多個國家和地區(qū)超過15萬人次使用，該品種在我國于2022年1月獲批上市，批準用于經(jīng)標準治療失敗的不可手術切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療。

       蘇州智核生物醫(yī)藥科技有限公司

       蘇州智核生物成立于2015年，成立至今已獲得4輪累計超過2億元的風險投資，公司放射 性藥物研發(fā)管線已涵蓋10多個創(chuàng)新核素診斷和治療產(chǎn)品。

       首 個針對甲狀腺癌放射 性碘治療的重組人促甲狀腺激素(SNA001)已遞交新藥上市申請并獲得正式受理，預計年底獲批上市，填補中國大陸用藥空白；多個創(chuàng)新的針對腫瘤的放射 性顯影藥物已經(jīng)逐步進入臨床，其中首 個自主研發(fā)的靶向PD-L1的放射 性核素標記的顯影劑（SNA002)已獲得中美臨床試驗申請批準。

       04

       我國核藥研發(fā)技術特點

       我國核藥發(fā)展相對滯后，但國家藥品監(jiān)管部門正在積極推進核藥的創(chuàng)新開發(fā)，且當前已相繼發(fā)布了相對成熟配套的藥品管理辦法及相關指導原則，具體如下表所示。

       《放射 性藥品管理辦法》

       國內(nèi)核藥開發(fā)，遵從的法規(guī)主要為《放射 性藥品管理辦法》，該管理辦法已經(jīng)過三次修訂，最近一次修訂時間為2022年3月。其中涉及的監(jiān)管部門主要有國務院藥品監(jiān)督管理部門、國務院國防科技工業(yè)主管部門、國務院環(huán)境保護主管部門。

       另外，該管理辦法重點對“放射 性新藥的研制、臨床研究和審批”“放射 性藥品的生產(chǎn)、經(jīng)營和進出口”“放射 性藥品的包裝和運輸”“放射 性藥品的使用”“放射 性藥品標準和檢驗”等全生命周期特點進行了相關要求。

       藥學研究

       藥學研究可參考《放射 性化學仿制藥藥學研究技術指導原則（征求意見稿）》。該指導原則從藥學技術的角度來介紹核藥的物質(zhì)本質(zhì)問題，并重點強調(diào)放射 性化學藥物與普通化學藥物不同，具有“核”與“藥”雙重屬性。

       其特點主要體現(xiàn)在：①具有放射 性；②特定的半衰期；③極微的化學劑量；④通常定制生產(chǎn)或即時標記；⑤按放射 性活度給藥；⑥特殊的質(zhì)量控制方法等。

       因此，放射 性化學仿制藥的研發(fā)應結合其放射 性特性進行，在工藝、質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中均存在特殊性。

       非臨床研究

       非臨床研究可參考《放射 性體內(nèi)診斷藥物非臨床研究技術指導原則》和《放射 性治療藥物非臨床研究技術指導原則（征求意見稿）》。

       以《放射 性體內(nèi)診斷藥物非臨床研究技術指導原則》為例，其強調(diào)放射 性體內(nèi)診斷藥物具有其特殊性，包括：診斷功能、放射 性、即時制備、因放射 性核素衰變導致產(chǎn)品的化學組成成分及質(zhì)量占比隨時間改變、臨床用藥的質(zhì)量劑量低及用藥次數(shù)少、具有輻射損傷風險等。

       放射 性體內(nèi)診斷藥物的非臨床研究，應考慮：臨床擬用信息，如適應癥、使用劑量、給藥途徑、給藥頻率、給藥期限、目標人群等；受試物的特性，如藥物組成、代謝產(chǎn)物、雜質(zhì)、生物半衰期、放射 性衰變產(chǎn)物等；配體或載體部分的藥理學活性和毒理學特征；輻射安全性等。

       臨床研究

       臨床研究可參考《放射 性體內(nèi)診斷藥物臨床評價技術指導原則》和《放射 性體內(nèi)治療藥物臨床評價技術指導原則（征求意見稿）》。

       以《放射 性體內(nèi)診斷藥物臨床評價技術指導原則》為例，其主要從以下3方面重點強調(diào)：

       安全性。放射 性輻射暴露所帶來的安全性風險包括兩個方面：潛在的確定性作用和隨機風險，前者如細胞損傷，后者包括形成惡性腫瘤和基因突變。上述風險應根據(jù)輻射吸收劑量和公認的耐受性模型進行評估。

       有效性。放診藥物的使用應該對診斷思路、治療決策和臨床轉(zhuǎn)歸預測發(fā)揮有明確臨床意義的作用，而不會導致過度檢查和治療等不必要的風險，以及因臨床意義不明確的檢查結果異常造成被檢查者不必要的焦慮。

       影像學。開發(fā)早期，應對成像條件、影像評估方法進行研究。例如，對成像條件的探索包括放射 性診斷藥物給藥后的成像時間、患者的飲食或輔助藥物的要求、患者的體位、圖像采集參數(shù)等，以期建立可穩(wěn)定獲得有用圖像的方法。

       05

       小結與思考

       綜上所述，筆者有以下幾點思考：1）核藥市場快速擴增，勢必引發(fā)資本介入及少許企業(yè)入場；2）入場企業(yè)門檻雖高，但已今非昔比，大環(huán)境下主要看創(chuàng)始人背景；3）核藥除技術問題外，核資源也是制約發(fā)展的因素之一，須重點考慮；4）是否布局核藥，須進一步結合企業(yè)愿景及布局，不能盲目擴張