如今說(shuō)起宇宙第一大藥企，你會(huì)想起誰(shuí)？

       是靠新冠疫苗重回巔峰的輝瑞，還是靠GLP-1、阿爾茲海默癥登頂?shù)亩Y來(lái)？

       一個(gè)體量足夠大，一個(gè)市值足夠高。

       然而回到上世紀(jì)中后葉，當(dāng)時(shí)的制藥霸主還是默沙東。最重要的是，無(wú)論是從產(chǎn)品、慈善事業(yè)、產(chǎn)量來(lái)說(shuō)，在美國(guó)甚至全球沒(méi)有一家藥企，有過(guò)像默沙東一樣的聲譽(yù)。

       在新藥研發(fā)的世界中，默沙東曾固步自封，因研發(fā)而起，也曾因研發(fā)而落；面對(duì)不斷變化的世界，不屑于引進(jìn)的默沙東，也開(kāi)始加快步伐買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)。

       這也告訴所有藥企一個(gè)稍顯殘酷的事實(shí)：所謂“終局”也許并不存在。

       輝煌有時(shí)，落寞有時(shí)?；乜茨硸|這百年沉浮，其帶給我們的啟示莫過(guò)于，驅(qū)動(dòng)創(chuàng)新藥世界增長(zhǎng)的是人們永續(xù)的健康需求，通過(guò)終點(diǎn)的“最后一戰(zhàn)”永不落幕。

       / 01 /

       靠篩選法嶄露頭角

       一個(gè)人的命運(yùn)既要靠自己奮斗，也要看歷史的進(jìn)程。

       早期默沙東的崛起，與戰(zhàn)爭(zhēng)緊密相關(guān)。一戰(zhàn)期間，因?yàn)榉吹虑榫w高漲被迫與母公司德國(guó)默克徹底分家；戰(zhàn)爭(zhēng)雖然殘酷，但也加速了青霉素之類(lèi)的藥物研發(fā)。二戰(zhàn)期間，包括默沙東在內(nèi)有11家藥廠參與青霉素的研發(fā)，它們篩選了成千上萬(wàn)的土壤樣本，尋找抗菌劑。

       二戰(zhàn)爆發(fā)之前，盡管當(dāng)時(shí)的美國(guó)還處于經(jīng)濟(jì)蕭條期，但默沙東的靈魂人物喬治·W·默克在1933年打造了一個(gè)實(shí)驗(yàn)室——默克治療研究所，招了很多科學(xué)家，決定自己做藥物研究。這讓其成功抓住了制藥業(yè)的黃金時(shí)期。

       這一舉動(dòng)引起了不小的轟動(dòng)，因?yàn)楫?dāng)時(shí)的美國(guó)藥企都很小，擅長(zhǎng)推銷(xiāo)老藥，完全不會(huì)研究新藥；在外界眼中，科學(xué)家進(jìn)入藥企的結(jié)局，是誤入歧途、自我毀滅。

       當(dāng)時(shí)，美國(guó)藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)洽療學(xué)協(xié)會(huì)甚至不吸收為私人公司工作的成員。而默沙東卻支持自己的研究人員在權(quán)威科學(xué)期刊上發(fā)表成果，并與其他學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、研究實(shí)驗(yàn)室合作，投入到當(dāng)時(shí)最前沿的研究中——維生素、磺胺類(lèi)藥劑（一種抗生素的先驅(qū)）、抗生素、類(lèi)固醇和其他激素。

       在公司的實(shí)驗(yàn)室中，能治療肺結(jié)核的鏈霉素發(fā)現(xiàn)，還首次合成了強(qiáng)大的激素可的松。

       二戰(zhàn)后，美國(guó)成了世界制藥工業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)，到1940年代末，美國(guó)生產(chǎn)世界幾乎一半的藥品，默沙東則是美國(guó)制藥屆的領(lǐng)頭羊。

       這個(gè)時(shí)期的特點(diǎn)是藥企從研究天然物質(zhì)發(fā)現(xiàn)新藥，轉(zhuǎn)向天然物質(zhì)修飾，到合成化學(xué)合成全新化合物，從篩選化合物中得到新藥。

       可以說(shuō)，默沙東把篩選法推上了藥物發(fā)現(xiàn)的王座，其研究人員不是用從世界各地的土壊微生物中分離出來(lái)的液體，就是從多年研究實(shí)驗(yàn)建立起來(lái)的化學(xué)“博物館”中，提取化學(xué)物質(zhì)來(lái)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)。

       藥企們也都開(kāi)始篩選土樣，試圖采集地球上每一寸土壤，發(fā)現(xiàn)對(duì)手錯(cuò)過(guò)的分子，然后申請(qǐng)專(zhuān)利據(jù)說(shuō)，施貴寶給員工發(fā)樣品瓶，還報(bào)銷(xiāo)一半機(jī)票來(lái)鼓勵(lì)他們?cè)诙燃贂r(shí)給公司采樣。頭孢這一廣譜抗生素，最初就是一位意大利細(xì)菌學(xué)家在撒丁島上一處排污口發(fā)現(xiàn)的。

       但實(shí)際上，這個(gè)篩選法本質(zhì)是在碰運(yùn)氣。而默沙東的微生物學(xué)家們卻靠著多年的積累，在發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域一直處于領(lǐng)先地位。

       與此同時(shí)，50年代的制藥業(yè)正在發(fā)生著變化：由于藥企紛紛自己制造原材料，默沙東的化學(xué)品和合成試劑的客戶(hù)源在減少。這導(dǎo)致，1951-1952年，在可的松支持的情況下，默沙東的收入居然下降了。

       這種情況下，默沙東完成了與沙東公司的合并，盡管這在后面給它帶來(lái)不小的麻煩，這個(gè)合并也終結(jié)了默克家族對(duì)默沙東的控制。

       / 02 /

       多元化的迷失與創(chuàng)新浪潮

       “健康人比病人多，我們要給他們做點(diǎn)藥！”

       1965年，默沙東新任CEO亨利·W·加茲登對(duì)公司一直追崇的科研不感興趣。在沙東搞銷(xiāo)售出身的亨利，要求實(shí)驗(yàn)室研發(fā)染發(fā)劑、拉直劑，還有幫黑人維持鬈發(fā)的藥。

       當(dāng)時(shí)的美國(guó)，企業(yè)為了分散風(fēng)險(xiǎn)、規(guī)避反壟斷法，紛紛開(kāi)始了跨界并購(gòu)。9年間，發(fā)生了2.5萬(wàn)起并購(gòu)案，有些聯(lián)合大企業(yè)高峰時(shí)，有幾百家子公司。最典型的就是通用電氣，1963年的時(shí)候，從核能到金融再到娛樂(lè)、醫(yī)療，無(wú)所不做。

       而隨著抗生素競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈，亨利決定緊跟時(shí)代潮流，帶領(lǐng)默沙東走上多元化之路。生產(chǎn)工農(nóng)業(yè)化學(xué)品、制冷設(shè)備、水處理劑、海藻處理劑……表面看，多元化成果誘人，1973年，默沙東銷(xiāo)售額首次超10億美元（1957年銷(xiāo)售額剛剛超過(guò)1億美元）。

       但與大部分多元化企業(yè)一樣，這些業(yè)務(wù)并沒(méi)有貢獻(xiàn)多少利潤(rùn)。

       默沙東似乎在多元化中迷失了自我，在亨利掌權(quán)的10年里，除了一款帕金森氏病藥物，默沙東幾乎沒(méi)有什么像樣的新藥上市。

       當(dāng)然，這并不代表亨利能夠改變默沙東對(duì)研發(fā)的重視。事實(shí)上，那幾年默沙東的研發(fā)資金從3200萬(wàn)美元漲到了1.25億美元，這么多錢(qián)砸下去，雖沒(méi)能馬上結(jié)出果子，但也為公司攢下了一定的“家底”。

       與此同時(shí)，在20世紀(jì)60年代中期，科研成了美國(guó)政府的首要大事，生物化學(xué)又是美國(guó)最熱門(mén)的科學(xué)項(xiàng)目之一，自然會(huì)得到強(qiáng)有力的支持。

       當(dāng)時(shí)，推動(dòng)世界人類(lèi)健康發(fā)展的一個(gè)重大舉措就是國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的基礎(chǔ)性研究的發(fā)展?？茖W(xué)家們開(kāi)始研究現(xiàn)代科學(xué)，比如微生物基因?qū)W，這是在20世紀(jì)中期醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里最 具革命性的三個(gè)發(fā)展學(xué)科之一。這些科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展的其中一個(gè)好處是使人們對(duì)于病毒以及導(dǎo)致疾病的病原都有了更新更深刻的了解。

       盡管默沙東和整個(gè)制藥行業(yè)仍在運(yùn)用老舊的實(shí)驗(yàn)方法來(lái)發(fā)現(xiàn)藥物，但不可否認(rèn)的是，得益于研究的堅(jiān)持及高額投入，默沙東趕上了創(chuàng)新藥發(fā)展的第一波浪潮。

       在新任CEO約翰•J賀蘭的主導(dǎo)下，默沙東把戰(zhàn)略核心重新聚焦到制藥。

       營(yíng)銷(xiāo)方面，他重整了公司的銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)，使其更專(zhuān)業(yè)化，并提醒銷(xiāo)售代表們要說(shuō)明藥品的副作用；

       研發(fā)方面，雖然他是法務(wù)出身，但他深知研發(fā)對(duì)于藥企的重要性。1975年，默沙東實(shí)驗(yàn)室?guī)缀醣让绹?guó)大學(xué)里的實(shí)驗(yàn)室都要大，一年的研究預(yù)算超1.2億美元，員工超過(guò)1800名。

       除此之外，他還邀請(qǐng)瓦格洛斯成為默沙東的研發(fā)牽頭人，希望后者能對(duì)默沙東的研究方式進(jìn)行徹底的改革以發(fā)現(xiàn)新藥物。

       管線方面，為了解決產(chǎn)品線單薄的問(wèn)題，他還推動(dòng)公司與其他公司合作，引進(jìn)產(chǎn)品。最典型的是從日本引進(jìn)了法莫替丁，這是默沙東多年來(lái)從外界引進(jìn)的第一款藥物。

       盡管絕大部分研究人員堅(jiān)持認(rèn)為，只有默克實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的東西才對(duì)默克的發(fā)展有利，但法莫替丁每年為公司創(chuàng)造1億美元的利潤(rùn)，打破了過(guò)去他們“非此地生產(chǎn)”的心態(tài)。

       約翰的戰(zhàn)略非常奏效，默沙東在1981-1985年間銷(xiāo)售額實(shí)現(xiàn)穩(wěn)步增長(zhǎng)，從26億美元增加到35億美元。

       / 03 /

       另一個(gè)默沙東

       瓦格洛斯可以說(shuō)是喬治.W.默克核心價(jià)值觀的繼承者。

       50年代，喬治.W.默克說(shuō)出了一段所有制藥人都很熟悉的話：

       我們應(yīng)當(dāng)永遠(yuǎn)銘記，藥物是為人類(lèi)而生產(chǎn)，不是為追求利潤(rùn)而制造。只要我們堅(jiān)守這一信念，利潤(rùn)必隨之而來(lái)。

       科學(xué)家出身的瓦格洛斯，帶領(lǐng)默沙東在七八十年代以藥物研發(fā)以高產(chǎn)而出名。

       當(dāng)時(shí)，默沙東的研究突破比其他藥企都多。除了抗生素，它還發(fā)明了一系列全新的疔法、革命性的藥物，在治療膽固醇偏高、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、哮喘病方面的藥品方面都是數(shù)一數(shù)二的。

       而當(dāng)1986年，他成為公司的掌舵者后，對(duì)于研發(fā)的重視進(jìn)一步加強(qiáng)，研發(fā)投入從1987年的5.7億美元增加至1994年的12.3億美元，研發(fā)投入的比例增加到12%左右。

       這推動(dòng)默沙東更進(jìn)一步。10年間，默沙東銷(xiāo)售額從41億美元攀升至105億美元，穩(wěn)坐全球制藥企業(yè)第一寶座，公司大多數(shù)聲名大振的熱銷(xiāo)藥也都是在瓦格洛斯的領(lǐng)導(dǎo)下發(fā)明的，比如治療高血壓的依那普利、一代降脂新藥洛伐他汀、骨關(guān)節(jié)炎新藥萬(wàn)絡(luò)，以及對(duì)付艾滋病的佳息患等等。

       最重要的是，他讓默沙東名利雙收。無(wú)論是向中國(guó)低價(jià)轉(zhuǎn)讓乙肝疫苗，還是向非洲捐贈(zèng)伊維菌素，他的做法都讓默沙東廣受贊譽(yù)，傳承著喬治.W.默克的核心價(jià)值觀。

       無(wú)論是從產(chǎn)品、慈善事業(yè)、產(chǎn)量來(lái)說(shuō)，在美國(guó)沒(méi)有一個(gè)藥企，有過(guò)像默沙東一樣的聲譽(yù)。

       但默沙東可能不會(huì)想到，自己因研發(fā)而起，也因研發(fā)而跌落神探。

       90年代后期，創(chuàng)新的浪潮開(kāi)始減弱。默沙東與整個(gè)制藥業(yè)似乎正面臨著一個(gè)越來(lái)越艱難的時(shí)期。

       默沙東的實(shí)驗(yàn)室勉強(qiáng)支撐著，管線步入瓶頸，核心產(chǎn)品面臨專(zhuān)利懸崖，利潤(rùn)大幅滑坡，公司也受到政治家、消費(fèi)者、醫(yī)生、其他公司和保險(xiǎn)公司的遣責(zé)。沒(méi)辦法，人們總是對(duì)領(lǐng)頭羊抱有極大的期待。

       面臨這一困境的藥企也不止默沙東。隨著研發(fā)成本和失敗風(fēng)險(xiǎn)的整體飆升，以及創(chuàng)新藥專(zhuān)利懸崖問(wèn)題，很多制藥巨頭都感到生存的壓力。在這樣的大背景下，新藥研發(fā)模式正在發(fā)生著改變。越來(lái)越多藥企通過(guò)合作、授權(quán)或者并購(gòu)來(lái)彌補(bǔ)研發(fā)效率低下的問(wèn)題。

       1996年-2000年間，汽巴-嘉基與山德士、阿斯特拉與捷利康、葛蘭素威康與史克必成、輝瑞與華納蘭伯特先后進(jìn)行了合并。默沙東“世界第一”的地位正受到巨大挑戰(zhàn)，然而世界在變，默沙東卻選擇以不變應(yīng)萬(wàn)變。

       在這個(gè)實(shí)驗(yàn)室王國(guó)中，默沙東一直自封為其國(guó)王。其他的藥企會(huì)與競(jìng)爭(zhēng)者合并，以便能在其產(chǎn)品線中增加新的藥物，但默沙東不會(huì)。默沙東獨(dú)立研發(fā)，它不需要任何幫助。默沙東要?jiǎng)?chuàng)造發(fā)明，而不光是生產(chǎn)藥品。在2002年年度會(huì)議上，時(shí)任CEO吉爾馬丁說(shuō)：“對(duì)于我們而言，‘突破’，不是標(biāo)語(yǔ)，而是我們的目標(biāo)”。

       就在默沙東尋求突破的同時(shí)，醫(yī)藥界的格局早已發(fā)生巨變。

       2000年，合并后的輝瑞和葛蘭素史克藥品銷(xiāo)售額超過(guò)了默沙東。而嘗到合并的甜頭后，輝瑞相繼又吃掉了法瑪西亞和惠氏，賽諾菲與安萬(wàn)特完成了合并，這種情況下默沙東被越甩越遠(yuǎn)。2009年，其藥品銷(xiāo)售額只有252億美元，排名跌落到世界第七。

       / 04 /

       新的危與機(jī)

       世界依舊在發(fā)生著變化。

       2010年后，全球醫(yī)藥市場(chǎng)增速下滑，很多傳統(tǒng)制藥巨頭的銷(xiāo)售額都出現(xiàn)不同幅度的縮水，默沙東的銷(xiāo)售額也從2011年的480億美元減少至2017年的401億美元。

       而另一邊，安進(jìn)、百健、再生元等創(chuàng)新型生物制藥公司卻過(guò)得異常滋潤(rùn)。

       遺憾的是，在20世紀(jì)末，默沙東遲遲沒(méi)有布局生物制品，也沒(méi)有通過(guò)并購(gòu)增強(qiáng)自己的管線實(shí)力。

       2009年全球經(jīng)濟(jì)危機(jī)，輝瑞宣布收購(gòu)惠氏后，默沙東以411億美元收購(gòu)先靈葆雅。這是當(dāng)時(shí)默沙東建立以來(lái)唯一一次大型外部合并。

       期間合并的曲折不足為外人道也，好在埋下了K藥這一彩蛋。雖然收購(gòu)先靈葆雅后，K藥并不是重點(diǎn)，只是一同打包而來(lái)的贈(zèng)品。直到百時(shí)美施貴寶的O藥在早期臨床表現(xiàn)優(yōu)異，默沙東才想起，收購(gòu)時(shí)贈(zèng)送的K藥。這才有了后續(xù)K藥大賣(mài)，成為默沙東王牌的故事。

       2023年上半年，K藥銷(xiāo)售額一舉突破120億美元大關(guān)，且在非小細(xì)胞癌適應(yīng)癥的貢獻(xiàn)下，依舊保持著20%的增長(zhǎng)。由此，K藥成為下一任新“藥王”，雖然在GLP-1的虎視眈眈下，寶座并不能坐多久。

       12年前，肯尼斯·福維澤成為默沙東CEO。他上臺(tái)后，默沙東提出了擴(kuò)大產(chǎn)品線的計(jì)劃，一是改變“in-house”的研發(fā)策略，與全球1%的生物醫(yī)學(xué)研究課題達(dá)成合作，包括研究所、大學(xué)和其它公司；

       二是加大研發(fā)投入，以K藥為中心，積極開(kāi)展臨床試驗(yàn)拓展適應(yīng)癥，積極開(kāi)展聯(lián)合用藥試驗(yàn)，擴(kuò)大用藥范圍；

       三是融入時(shí)代大流，積極投資并購(gòu)，引進(jìn)研發(fā)項(xiàng)目。

       2年前，羅伯特·戴維斯接替福維澤成為新任CEO。這兩年間，默沙東沒(méi)有停下腳步。雖然K藥以及HPV疫苗等產(chǎn)品讓其腰桿逐漸硬起來(lái)，但要想重回巔峰，這還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

       去年，默沙東的研發(fā)投入135億美元，今年上半年則增至176億美元。目前，其研發(fā)進(jìn)展中依然一大半都還是圍繞K藥的各種擴(kuò)適應(yīng)癥和聯(lián)用方案；而為了應(yīng)對(duì)即將到來(lái)的專(zhuān)利懸崖，默沙東正加快步伐引進(jìn)產(chǎn)品，幾乎每年都斥資百億美元買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)，加大腫瘤、心血管以及自免領(lǐng)域的布局拓展。

       新的變化每天都在發(fā)生?；乜茨硸|這百年沉浮，其無(wú)疑是成功的，新的希望永遠(yuǎn)在等待著它，但挑戰(zhàn)也持續(xù)存在。