近年來(lái)，在技術(shù)進(jìn)步、競(jìng)爭(zhēng)加劇和政策引導(dǎo)的三重推動(dòng)下，不少本土藥企加入到創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的隊(duì)伍中。從過(guò)去以仿制藥銷(xiāo)售為主，到近年來(lái)新藥臨床申報(bào)數(shù)量屢創(chuàng)新高，創(chuàng)新轉(zhuǎn)型已成為本土藥企可持續(xù)發(fā)展的重要命題。

       同樣是創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，不同的藥企則選擇了有區(qū)別的求變方式。如先聲藥業(yè)和綠葉制藥，它們都取得了轉(zhuǎn)型的初步成功，不過(guò)采取的路線卻不相同。它們的經(jīng)歷也告訴我們，只要立足于未滿(mǎn)足的臨床需求，創(chuàng)新研發(fā)的初心未改，都是有可能成功的。

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       先聲藥業(yè)

       創(chuàng)新藥收入占比超七成，“仿轉(zhuǎn)創(chuàng)”進(jìn)入業(yè)績(jī)兌現(xiàn)期

       先聲藥業(yè)作為曾經(jīng)的老牌仿制藥企業(yè)，在集采密集落地的當(dāng)下，轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥迫在眉睫。近三年來(lái)，先聲藥業(yè)的總收入持續(xù)上漲，但是利潤(rùn)卻起起伏伏。2020年，總利潤(rùn)同比下降33.8%；2021年同比增長(zhǎng)125.6%；2022年同比又下降38.1%。

       對(duì)此，先聲藥業(yè)解釋稱(chēng)，2022年利潤(rùn)下滑的主要原因是公司投資組合的價(jià)值波動(dòng)與減值影響。在2021年，先聲藥業(yè)因出售子公司股權(quán)，曾獲得3.99億元的一次性收入；2022年金融資產(chǎn)價(jià)值波動(dòng)還帶來(lái)2.7億元的收益減少，如果刨除掉這些非經(jīng)營(yíng)數(shù)據(jù)的影響，那么2022年實(shí)際的利潤(rùn)仍是同比增長(zhǎng)的。

       先聲藥業(yè)成立于1995年，2007年登陸美股，成為中國(guó) 第一家登陸紐交所的生物和化學(xué)制藥公司，先聲藥業(yè)曾無(wú)限榮光。但上市一年后，美股就慘遭金融危機(jī)，先聲藥業(yè)因價(jià)值被市場(chǎng)嚴(yán)重低估，無(wú)奈選擇私有化退市。2020年，先聲藥業(yè)卷土重來(lái)，成功登陸港交所。

       從2020年開(kāi)始，先聲藥業(yè)不再固守仿制藥基本盤(pán)，而是加大力氣轉(zhuǎn)型為創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)的制藥企業(yè)。近三年研發(fā)投入占總收入的25.3%-28.3%，在研發(fā)管線和創(chuàng)新藥持續(xù)放量的推動(dòng)下，創(chuàng)新藥成為了先聲藥業(yè)銷(xiāo)售的主要增長(zhǎng)動(dòng)力。

       目前先聲藥業(yè)已有6款創(chuàng)新藥獲批上市，包括依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液（先必新）、重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）、恩沃利單抗注射液（恩維達(dá)）、注射用鹽酸曲拉西利（科賽拉）、艾拉莫德片（艾得辛），以及先諾特韋片╱利托那韋片組合包裝（先諾欣）。近3年有4款創(chuàng)新藥獲批上市。

       據(jù)2023年先聲藥業(yè)中期業(yè)績(jī)公告顯示，報(bào)告期內(nèi)，先聲藥業(yè)實(shí)現(xiàn)營(yíng)收33.79億元，同比增長(zhǎng)25.2%。其中，創(chuàng)新 藥業(yè)務(wù)收入24.13億元，占總營(yíng)收71.4%，同比增長(zhǎng)36.6%。研發(fā)方面，先聲藥業(yè)研發(fā)投入約7.76億元，同比增長(zhǎng)19.1%，占營(yíng)收比高達(dá)23%。

       神經(jīng)系統(tǒng)業(yè)務(wù)一直是先聲藥業(yè)的重要板塊。先必新是用于治療急性缺血性腦卒中（AIS）的一款創(chuàng)新藥，于2020年7月在國(guó)內(nèi)獲批上市，當(dāng)年12月起納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄，2023年1月續(xù)約成功。

       先必新在獲得《中國(guó)腦血管病臨床管理指南》等多個(gè)指南、共識(shí)推薦后，先聲藥業(yè)正在持續(xù)推進(jìn)該產(chǎn)品的后續(xù)研究，包括成為《中國(guó)腦血管病臨床管理指南（第2版）》首批IIa類(lèi)推薦的腦細(xì)胞保護(hù)藥物等。

       2023上半年，先必新已惠及患者約56萬(wàn)人，同比增長(zhǎng)33%，覆蓋超4200家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，占據(jù)超過(guò)22%的卒中注射液市場(chǎng)份額。其所在的神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域產(chǎn)品上半年收入約10.55億元，占總收入的31.2%，已成為先聲藥業(yè)占比最大的板塊。

       在腫瘤治療領(lǐng)域，先聲藥業(yè)“恩度+恩維達(dá)”產(chǎn)品組合增長(zhǎng)強(qiáng)勁。恩度目前已惠及1.8萬(wàn)名晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者；恩維達(dá)作為全球第一個(gè)皮下注射、國(guó)產(chǎn)第一款抗PD-L1單抗，具有給藥時(shí)間短等差異化優(yōu)勢(shì)，在臨床療效（ORR 47.6%、mPFS 16.6個(gè)月）、安全性（≥3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為僅19.4%）等方面具有突出競(jìng)爭(zhēng)力，上市以來(lái)已累計(jì)覆蓋患者超過(guò)3萬(wàn)名。

       科賽拉是一種高效、選擇性、可逆的細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4和6（CDK4/6）抑制劑?？瀑惱诨熐敖o藥，是一款擁有全系骨髓保護(hù)作用的FIC（全球始創(chuàng)）創(chuàng)新藥。

       科賽拉系先聲藥業(yè)于2020年從G1 Therapeutics引進(jìn)而來(lái)。2021年2月，科塞拉獲FDA批準(zhǔn)上市。2022年7月，科賽拉獲NMPA附條件批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為既往未接受過(guò)系統(tǒng)性化療的廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者，在接受含鉑類(lèi)藥物聯(lián)合依托泊苷方案治療前預(yù)防性給藥，以降低化療引起的骨髓抑制的發(fā)生率。

       近幾年，先聲藥業(yè)一直在朝著創(chuàng)新方向發(fā)力，研發(fā)投入由2019年的7.16億元增長(zhǎng)至2022年的17.28億元，今年上半年研發(fā)投入約7.76億元，同比增長(zhǎng)19.1%。持續(xù)的研發(fā)投入換來(lái)的是創(chuàng)新 藥業(yè)務(wù)的高速增長(zhǎng)，2022年先聲藥業(yè)創(chuàng)新 藥業(yè)務(wù)占公司總營(yíng)收的65.3%，今年上半年，創(chuàng)新 藥業(yè)務(wù)收入占總營(yíng)收的71.4%。很明顯，先聲藥業(yè)已進(jìn)入“仿轉(zhuǎn)創(chuàng)”業(yè)績(jī)兌現(xiàn)期。

       目前，先聲藥業(yè)通過(guò)對(duì)研發(fā)和BD的有效投入，晚期管線不斷充實(shí)。公告期內(nèi)，先聲共新增新藥上市申請(qǐng)（NDA）3項(xiàng)，3項(xiàng)新分子新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）獲受理。在研藥物形式包括ADC、NK募集雙抗、細(xì)胞因子、PROTAC等；作用機(jī)制包括CDK4/6、PI3K/mTOR、VEGF、皮下PD-L1+ VEGF、微管蛋白抑制劑、PRMT5、PD-L1-IL15v雙抗、TIGIT/PVRIG雙抗、CD80/IL2等。

       值得一提的是，先聲藥業(yè)的神經(jīng)系統(tǒng)藥物SIM0370，是全球第一個(gè)也是唯一一個(gè)已被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的AQP4抑制劑；SIM0270是全球同類(lèi)在研SERD藥物中目前唯一可以有效透過(guò)血腦屏障的分子。

       目前，先聲藥業(yè)已在上海、南京、北京、波士頓建立四大研發(fā)創(chuàng)新中心。擁有的創(chuàng)新藥研發(fā)管線超60項(xiàng)，公司以具有FIC潛力、創(chuàng)新適應(yīng)癥和療效優(yōu)化的藥物為發(fā)展方向。

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       綠葉制藥

       深耕高端劑型，在“成熟賽道”發(fā)力

       綠葉制藥成立于1994年，近三十年的發(fā)展歷程中，一直堅(jiān)持創(chuàng)新與全球化戰(zhàn)略。其創(chuàng)新研發(fā)中心成立于1999年，2010年建立了長(zhǎng)效和靶向制劑實(shí)驗(yàn)室。與先聲藥業(yè)致力于FIC不同，綠葉制藥選擇了一條劑型或結(jié)構(gòu)改良的微創(chuàng)新道路。

       2003年，綠葉制藥的力撲素在國(guó)內(nèi)獲批上市，這是全球第一款獲批的紫杉醇脂質(zhì)體。紫杉醇是從紅豆杉中提取的天然產(chǎn)物，通過(guò)作用于微管蛋白來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。全球第一款上市的紫杉醇制劑為BMS的Taxol，于1992年獲FDA批準(zhǔn)上市，不過(guò)Taxol使用了聚氧乙烯蓖麻油，容易引起過(guò)敏反應(yīng)，使用前須經(jīng)過(guò)皮質(zhì)激素及抗組胺藥等處理。

       力撲素這一脂質(zhì)體新型制劑成功彌補(bǔ)了Taxol的臨床缺陷。它將紫杉醇包封在脂質(zhì)體雙分子層中，避免了變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生，減輕過(guò)敏反應(yīng)，還延長(zhǎng)了血清清除半衰期，作用時(shí)間長(zhǎng)。力撲素上市后曾一度占據(jù)國(guó)內(nèi)紫杉醇類(lèi)市場(chǎng)的51.9%，其良好的療效和安全性已在長(zhǎng)期臨床應(yīng)用中獲得廣泛認(rèn)可。

       值得注意的是，脂質(zhì)體技術(shù)產(chǎn)業(yè)化壁壘高，因此競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手較難仿制。力撲素讓綠葉制藥坐穩(wěn)頭部腫瘤藥企的位置。

       不過(guò)，隨著同類(lèi)產(chǎn)品集采和自身醫(yī)保降價(jià)帶來(lái)的巨大壓力，力撲素銷(xiāo)售迎來(lái)“滑鐵盧”，綠葉制藥其他幾個(gè)單品也都有類(lèi)似困境。

       轉(zhuǎn)型是綠葉制藥的唯一出路。如今，綠葉制藥圍繞腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)兩大核心治療領(lǐng)域，聚焦新型制劑、新分子實(shí)體、生物抗體三大技術(shù)平臺(tái)，形成豐厚管線，依靠過(guò)往創(chuàng)新與國(guó)際化方面的積累完成蛻變。

       前面我們提到，早在2010年，綠葉制藥就建立了長(zhǎng)效和靶向制劑實(shí)驗(yàn)室，旨在深耕創(chuàng)新制劑的研究和開(kāi)發(fā)，這為綠葉制藥的轉(zhuǎn)型成功打下了基礎(chǔ)。以微球平臺(tái)為例，這是一種長(zhǎng)效給藥技術(shù)，藥物以溶解或分散的形式包埋于生物可降解聚合物基質(zhì)微粒中，通過(guò)皮下或肌肉注射實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間的藥物釋放，保持長(zhǎng)效、穩(wěn)定的藥物濃度，提高療效，降低副作用。

       由于微球制劑具有良好的緩釋能力，目前主要用于腫瘤、精神分裂、鎮(zhèn)痛、糖尿病等需要長(zhǎng)時(shí)間頻繁給藥的適應(yīng)癥領(lǐng)域。微球制劑作為一種復(fù)雜制劑，其研發(fā)、生產(chǎn)難度大，技術(shù)壁壘高。因此，一直以來(lái)，微球相關(guān)藥品的研發(fā)進(jìn)度緩慢。

       綠葉制藥從零到一搭建起微球技術(shù)平臺(tái)，成功打破了國(guó)外企業(yè)的長(zhǎng)期壟斷。2023年，這一技術(shù)平臺(tái)的第一個(gè)研究成果Rykindo獲得FDA批準(zhǔn)，成為國(guó)內(nèi)藥企自主出海的標(biāo)桿之一。

       Rykindo（利培酮緩釋微球注射制劑）于2021年1月，在國(guó)內(nèi)獲批上市，中文商品名為瑞可妥。2023年1月，Rykindo獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療精神分裂癥成人患者、以及作為單藥或作為鋰鹽或丙戊酸鹽的輔助療法用于雙相障礙I型成人患者的維持治療。Rykindo每?jī)芍芗∽⒁淮?，可以長(zhǎng)效、緩釋的方式遞送有效成分利培酮發(fā)揮作用。Rykindo是第一個(gè)由中國(guó)藥企自主研發(fā)并在美國(guó)上市的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）領(lǐng)域新藥，也是第一個(gè)根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案第505(b)(2)條款獲得FDA批準(zhǔn)上市的由中國(guó)大陸制藥公司開(kāi)發(fā)的復(fù)雜制劑產(chǎn)品，具有一定的里程碑意義。財(cái)報(bào)顯示，今年上半年CNS產(chǎn)品銷(xiāo)售貢獻(xiàn)營(yíng)收6.7億元人民幣，同比增長(zhǎng)16.5%。

       綠葉制藥的另一款微球制劑百拓維于今年6月30日在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于需要雄激素去勢(shì)治療的前列腺癌患者。百拓維是一款注射用戈舍 瑞林微球，作為促性腺激素釋放激素（GnRH）激動(dòng)劑，戈舍 瑞林是前列腺癌、乳腺癌的重要治療手段，但其在臨床上需要以緩釋的方式達(dá)到持續(xù)的藥物釋放進(jìn)而產(chǎn)生有效的治療作用。百拓維將戈舍 瑞林升級(jí)為微球劑型并改良了注射方式，通過(guò)創(chuàng)新的微球技術(shù)，在給藥周期內(nèi)可實(shí)現(xiàn)更平穩(wěn)的藥物釋放，使睪 酮控制效果更穩(wěn)定，保證治療效果與安全性；其注射針頭直徑僅0.8毫米，有效降低患者治療相關(guān)心理負(fù)擔(dān)，具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。

       另外，今年9月7日，百拓維乳腺癌適應(yīng)癥在國(guó)內(nèi)獲批上市，距離前列腺癌適應(yīng)癥，兩次獲批間隔僅67天。

       IQVIA數(shù)據(jù)顯示：2022年中國(guó)GnRH激動(dòng)劑產(chǎn)品的市場(chǎng)總值約為人民幣95億元，2018年至2022年的復(fù)合年均增長(zhǎng)率為17.7%。基于大量未被滿(mǎn)足的患者需求，預(yù)計(jì)百拓維將擁有廣闊的市場(chǎng)前景。

       從產(chǎn)品開(kāi)發(fā)策略上看，綠葉制藥并未熱衷于追逐短期研究熱點(diǎn)，而是在公司既有的業(yè)務(wù)基礎(chǔ)上定向創(chuàng)新。目前綠葉制藥還有10個(gè)處于上市審評(píng)階段的項(xiàng)目以及9個(gè)處于III期或關(guān)鍵性臨床的項(xiàng)目。

       其中1類(lèi)創(chuàng)新藥不算多，臨近商業(yè)化的僅有LY01017（蘆比替定），這是一款新型化療藥物，除了細(xì)胞毒作用外，還能誘導(dǎo)免疫性細(xì)胞死亡，抑制骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的作用，影響炎癥因子，與免疫治療聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用。原研于2020年獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療在含鉑類(lèi)化療過(guò)程中或化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC）成人患者。臨近上市的還有創(chuàng)新制劑LY03003（羅替高汀微球）及LY03010（帕利哌酮微晶），二者處于國(guó)內(nèi)上市審評(píng)階段。

       今年上半年，綠葉制藥營(yíng)收29.04億元，同比增長(zhǎng)1.9%。除去大額授權(quán)、理財(cái)收入等財(cái)技水分，綠葉的業(yè)績(jī)不乏驚喜——公司產(chǎn)品銷(xiāo)售收入同比增長(zhǎng)18.7%達(dá)到27.85億元。據(jù)財(cái)報(bào)顯示，公司去年同期銷(xiāo)售產(chǎn)品技術(shù)、提供研發(fā)服務(wù)、對(duì)外許可的收入總和超過(guò)5億元（今年上半年該部分收入僅為1.2億元），產(chǎn)品銷(xiāo)售收入約為23.47億元。也就是說(shuō)，今年上半年報(bào)告期內(nèi)綠葉用產(chǎn)品銷(xiāo)售收入補(bǔ)齊了去年同期的大額授權(quán)收入，內(nèi)生增長(zhǎng)動(dòng)力加強(qiáng)。

       先聲藥業(yè)和綠葉制藥，均是傳統(tǒng)藥企轉(zhuǎn)型的標(biāo)桿。兩家公司的轉(zhuǎn)型策略不同，但都走出了自己的破局重塑之路。復(fù)盤(pán)兩家企業(yè)的“上岸”策略，不論是先聲藥業(yè)致力于分子實(shí)體的創(chuàng)新，還是綠葉制藥側(cè)重的高壁壘制劑改良，抑或是商業(yè)模式的創(chuàng)新，最終都能成功上岸。只要秉持著滿(mǎn)足當(dāng)前尚未被滿(mǎn)足的臨床需求這一前提，無(wú)論何種模式都將看到勝利的曙光。

       轉(zhuǎn)型之路并非坦途，企業(yè)在曲折中前進(jìn)，需把握市場(chǎng)脈搏，發(fā)揮自身稟賦，轉(zhuǎn)型戰(zhàn)略沒(méi)有對(duì)錯(cuò)之分，只有合適與否。即便是在成熟的賽道，患者依然有不可忽視的臨床需求，產(chǎn)品價(jià)值不僅體現(xiàn)在銷(xiāo)售額上，還體現(xiàn)在生活的方方面面?？傊?，創(chuàng)新本身不是目的，解決臨床未滿(mǎn)足需求才是藥品開(kāi)發(fā)的王道。