基因治療，是一種利用載體將外源性的功能基因遞送至靶細胞，來完成矯正或置換致病基因的一種治療手段。在外源基因被導(dǎo)入靶細胞后，它們或與宿主細胞染色體整合成為宿主遺傳物質(zhì)的一部分，或不與染色體整合而位于染色體外，但都能在細胞中得到表達，起到治療疾病的目的。作為新一代精準療法，基因治療為腫瘤、罕見病、慢病等提供了新的治療理念和手段，具備一般藥物無法企及的長期性、治愈性療效。

       因此，基因療法已成為國內(nèi)外藥企的必爭之地，也是目前炙手可熱的細分賽道之一。不過布局基因療法的公司，發(fā)展并非一帆風(fēng)順，Taysha Gene Therapies（以下簡稱“Taysha”）就是其中之一。

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       成立一年就納斯達克上市

       黑馬公司的高光時刻

       Taysha成立于2019 年，總部位于美國德克薩斯州。成立之初，Taysha便與德克薩斯西南大學(xué)（UT Southwestern）醫(yī)學(xué)中心合作，雙方以加快臨床轉(zhuǎn)化為目標，進行了多種以腺病毒為載體的基因治療藥物研發(fā)，專攻中樞神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病的基因治療。

       Taysha早期發(fā)展十分迅猛。在2020年4月正式啟動時就完成3000萬美元的種子輪融資；2020年8月初，Taysha再次完成了9500萬美元的B輪融資；2020年9月，火速登陸納斯達克上市。上市時開盤價為22.25美元，較發(fā)行價上漲11.25%；收盤價為24.06美元，較發(fā)行價上漲20.3%；以收盤價計算，Taysha當(dāng)時的市值為8.31億美元。彼時，Taysha公司僅有10名員工，藥物研發(fā)管線卻多達18條。

       自成立以來，短時間內(nèi)，Taysha即完成5輪融資，總金額高達2.78億美元，多家知名投資機構(gòu)參投。其研發(fā)管線更是一度加碼到26條，主要以腺病毒載體（AAV）為研發(fā)核心，聯(lián)合基因替代治療、miRNA（微小RNA）和shRNA（發(fā)卡RNA）療法，推出采用鞘內(nèi)注射方式的基因治療藥物，管線覆蓋了罕見疾病和高發(fā)疾病患者。鞘內(nèi)給藥的優(yōu)勢是能夠直接將基因治療藥物遞送至腦脊液，以促進CNS生物分布和細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)，相較于靜脈注射而言，鞘內(nèi)給藥可以使用更低劑量以達到所需效果。另外，Taysha的核心優(yōu)勢是下一代AAV載體改造平臺。

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       輝煌后的黯淡

       研發(fā)受挫，資金緊張

       在眾多研發(fā)管線中，Taysha研發(fā)進度最靠前的產(chǎn)品是TSHA-101，其利用AAV9病毒載體，遞送一個創(chuàng)新雙順反子轉(zhuǎn)基因，用以治療GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥。這是一種非常罕見的遺傳病，主要由于β-氨基己糖苷酶 A（Hex A）缺失導(dǎo)致。Hex A由兩個亞基構(gòu)成，α亞基由HEXA基因編碼，β亞基由HEXB基因編碼。HEXA和HEXB的突變分別會導(dǎo)致臨床上難以區(qū)分的Tay-Sachs病和Sandhoff病。Hex A的殘余活性決定疾病的嚴重程度，殘余活性越低，疾病越嚴重。

       TSHA-101利用AAV9病毒載體，遞送一個創(chuàng)新雙順反子轉(zhuǎn)基因，其利用P2A自我切割連接子將HEXA基因和HEXB基因連接起來。

       2022年1月底公布的早期臨床結(jié)果顯示，在一名Sandhoff病患者中，Hex A酶活性在接受治療1個月時達到正常水平的190%，在3個月時達到正常水平的288%，代表著比無癥狀患者通常的5%提高了38倍和58倍。在一名Tay-Sachs病患者中，接受治療1個月后Hex A酶活性達到正常水平的25%，與無癥狀患者通常的5%相比提高了5倍。

       但接受TSHA-101治療的Sandhoff患者由于肺炎和住院期間感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）不幸死亡。雖然這次死亡被認定與TSHA-101無關(guān)，但是，死亡案例給TSHA-101的臨床開發(fā)蒙上了陰影。

       在財務(wù)方面，由于基因療法研發(fā)投入巨大，截至2022年，Taysha的現(xiàn)金和現(xiàn)金等價物為8788萬美元。當(dāng)年3月份，Taysha將藥物研發(fā)管線削減至4個；裁員35%（彼時有178名員工）。

       今年5月份，Taysha還一度瀕臨退市邊緣。當(dāng)時股價已連續(xù)30個工作日均跌破每股1美元。

       更糟糕的，今年9月19日，Taysha收到FDA在C類會議上關(guān)于TSHA - 120注冊路徑的反饋意見之后，將停止其TSHA-120項目的開發(fā)，該項目用于治療巨軸索神經(jīng)病( GAN )。

       TSHA-120是一種鞘內(nèi)給藥的AAV9基因替代療法，其針對的適應(yīng)癥GAN是一種罕見的遺傳病，可影響中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。目前，還沒有批準的GAN治療方法，這一疾病會導(dǎo)致患者在大約在10~20歲左右就死亡。

       此前，TSHA-120已獲得FDA授予孤兒藥資格和罕見兒科疾病認定，曾被寄予厚望。不過FDA于去年年底要求其進行安慰劑隨機對照試驗來證明TSHA-120的療效。由于研究設(shè)計可行性方面存在挑戰(zhàn)，因此Taysha決定停止該項目的進一步開發(fā)。

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       押寶TSHA-102

       Taysha能否絕處逢生？

       眼看著曾被寄予厚望的產(chǎn)品一個個折戟臨床，Taysha還有翻盤機會嗎？事實上，Taysha還未到山窮水盡的地步。目前，Taysha把全部重心押在TSHA-102上。這是一款用于治療Rett綜合征的自我互補鞘內(nèi)給藥的AAV9基因替代療法。TSHA-102利用創(chuàng)新miRNA響應(yīng)性自調(diào)節(jié)元件（miRARE）平臺，調(diào)節(jié)基于單細胞的基因型轉(zhuǎn)基因表達。Rett綜合征是一種嚴重影響兒童精神運動發(fā)育的疾病。

       今年8月份，Taysha報告了首例成年rett綜合征患者接受TSHA-102治療的I/II期臨床試驗中取得的積極初步臨床數(shù)據(jù)，并表示第二例患者的給藥將在今年第三季度進行。

       同一天，Taysha還宣布完成約1.5億美元私募融資。其CEO公開表示，此次融資收益加上公司現(xiàn)有的現(xiàn)金和現(xiàn)金等價物，預(yù)計將延長公司現(xiàn)金跑道至2025年第三季度。接下來將主要用于TSHA-102和TSHA-120（已終止）的臨床開發(fā)。

       受以上消息影響，當(dāng)日股價大漲188%，市值達1.37億美元。不過，在9月19日公布終止TSHA-120項目的研發(fā)后，次日其股價較前一天下跌5%。隨著TSHA-120的終止，Taysha的現(xiàn)金跑道預(yù)計能延伸至2025年第四季度。

       梳理下來，Taysha與很多藥企的發(fā)展經(jīng)歷何其相似，跌宕起伏、坎坎坷坷，正是在這種充滿不確定性的九死一生和屢敗屢戰(zhàn)的不懈堅持中，才創(chuàng)造了一個又一個重磅炸 彈。Taysha未來走勢如何，且看TSHA-102的后續(xù)試驗結(jié)果。

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       本土AAV基因療法進展幾何？

       基因治療已成為當(dāng)前國內(nèi)外藥企的必爭之地。其中，上面一直提到的AAV是基因治療領(lǐng)域的主流載體，它是一種無包膜單鏈DNA病毒。AAV作為最早通過歐盟、FDA認證的基因治療載體，因其具有宿主范圍廣、非致病性、低免疫原性、長期穩(wěn)定表達外源基因、良好的擴散性能和物理性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)點，已被廣泛地應(yīng)用于基礎(chǔ)研究和臨床試驗中，目前已發(fā)現(xiàn)AAV有12種亞型，不同的亞型具有不同的組織親和性。

       值得一提的是，將AAV基因療法推向市場并不容易。今年上半年，武田終止了所有AAV基因療法早期項目；諾華也停止了曾經(jīng)重金收購的眼科AAV基因療法GT005，那么國內(nèi)發(fā)展情況如何呢？

       與國外相比，我國起步較晚。不過自2021年以來，國內(nèi)AAV基因療法取得了較大進展。據(jù)公開資料統(tǒng)計，迄今國內(nèi)已有21款獲批進入臨床。其中紐福斯針對ND4突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變的眼科AAV基因療法NR082，以及信念醫(yī)藥用于B型血友病治療的基因療法藥物BBM-H901已經(jīng)進入臨床III期，距離上市僅有一步之遙。

       國內(nèi)未來一段時間也將是AAV企業(yè)競爭的關(guān)鍵時期，要想差異化地脫穎而出，藥企需在細分適應(yīng)癥選擇與藥物的創(chuàng)新設(shè)計上另辟蹊徑，期待一眾藥企們演繹出AAV基因治療的別樣風(fēng)采。