系統(tǒng)性紅斑狼瘡 ( SLE) 是一種慢性全身性自身免疫性疾病。B細(xì)胞過(guò)度活化導(dǎo)致免疫失衡是SLE發(fā)病的直接原因。靶向B細(xì)胞治療可抑制B細(xì)胞的活化、增殖，減少自身抗體的產(chǎn)生，因此B細(xì)胞在近些年成為了SLE治療的新型靶點(diǎn)。目前臨床針對(duì)B細(xì)胞特異性治療 SLE的靶點(diǎn)主要包括B細(xì)胞表面抗原、B 細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子和其輔助分子等，而細(xì)胞內(nèi)小分子靶向藥物也極具臨床潛力。

       1、抗CD19靶向治療

       CD19是B細(xì)胞表面的一種跨膜糖蛋白，其廣泛存在于前 B 細(xì)胞到漿細(xì)胞的整個(gè)發(fā)育過(guò)程，可影響B(tài)細(xì)胞的活化、信號(hào)傳導(dǎo)及生長(zhǎng)，并參與B細(xì)胞內(nèi)Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)，故被普遍用作白血病、淋巴瘤及免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病的診斷和預(yù)后評(píng)估，亦可作為免疫治療的重要靶點(diǎn)。FcγR Ⅱ b是B 細(xì)胞表面的低親和力IgG受體，是一種可逆的B細(xì)胞抑制劑。Obexelimab ( XmAb5871) 是一種雙特異性抗體，對(duì)B細(xì)胞表面CD19 和Fc受體FcγRⅡB 兩種不同的靶分子都具有結(jié)合特異性。通過(guò)靶向 CD19可以抑制B細(xì)胞的活化和增殖，清除分泌自身抗體的漿細(xì)胞。在 FcγRⅡB 的協(xié)同作用下還可以抑制抗原提呈細(xì)胞 (APC) 功能、T細(xì)胞活化以及Toll 樣受體9 (TLR9) 介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。抗CD19嵌合抗原受體T細(xì)胞 (抗 CD19CAR-T) 療法是通過(guò)基因轉(zhuǎn)染技術(shù)使T淋巴細(xì)胞表達(dá)抗 CD19 的嵌合型抗原受體 ( chimeric antigen receptor，CAR)，來(lái)識(shí)別并攻擊 CD19+B 細(xì)胞。

       2、抗CD20靶向治療

       CD20是成熟B細(xì)胞表面的一種糖基磷酸化蛋白，其表達(dá)限于前B細(xì)胞到記憶性B細(xì)胞，不影響長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞。由于漿細(xì)胞維持抗體產(chǎn)生，給予CD20 抑制劑可幾乎耗盡外B細(xì)胞，但免疫球蛋白水平?jīng)]有顯著降低。

       ①利妥昔單抗（rituximab，RTX）是一種選擇性靶向CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體，具有人IgG1結(jié)構(gòu)域和鼠類CD20 可變區(qū)，已成為表達(dá) CD20 的 B 細(xì)胞淋巴瘤和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎標(biāo)準(zhǔn)療法中的一種藥物。RTX 治療SLE的機(jī)制是通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒 性作用和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒 性作用來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，通過(guò)持續(xù)消耗 B 細(xì)胞來(lái)削弱自身免疫對(duì)機(jī)體的損傷。雖然在兩項(xiàng)SLE大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) ( EXPLORER) 和 ( LUNAR) 中利妥昔單抗均未能達(dá)到主要終點(diǎn)，但大量治療SLE的開(kāi)放性研究報(bào)告了其良好的療效。2019年EULAR指南推薦，在嚴(yán)重腎 臟、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)受累的重癥患者和難治性SLE中建議應(yīng)用利妥昔單抗。它的一個(gè)主要問(wèn)題是人抗嵌合抗體( HACA)的產(chǎn)生，會(huì)使藥物療效降低并導(dǎo)致后續(xù)治療失效。

       ②奧瑞珠單抗（ocrelizumab，OCZ）是新一代Fc段修飾的人源化抗CD20單克隆抗體，與RTX 相比，在SLE 患者中具有更高的ADCC活性和更低的CDC效應(yīng)，而且不產(chǎn)生HACA。但在幾項(xiàng) SLE 的臨床研究中因嚴(yán)重不良事件而提前終止，但初步結(jié)果表明 OCZ 可能對(duì) LN有一定療效，目前 OCZ 在 SLE 方面的應(yīng)用還需要大量的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

       ③奧比妥珠單抗（obinutuzumab，OBZ）是最新一代具有糖修飾Fc的完全人源化的Ⅱ型抗 CD20 單克隆抗體，其與Ⅰ型抗 CD20 抗體相比，免疫原性更低，對(duì)效應(yīng)細(xì)胞上的 FcγR Ⅲ具有更高的親和力，故其具有更強(qiáng)的 ADCC 和更好的直接 B 細(xì)胞殺傷能力。研究證實(shí)，OBZ在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和 SLE 體外全血試驗(yàn)中誘導(dǎo)B細(xì)胞毒 性的效率至少是RTX 的2 倍。目前一項(xiàng)有關(guān) OBZ 用于治療增殖性 LN的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明 OBZ 有助于改善增殖性 LN 患者的臨床反應(yīng)。

       ④奧法木單抗（ofatumumab）是完全人源化 Ⅰ型IgG1 抗CD20 單克隆抗體，已被批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、自身免疫性溶血性貧血和免疫介導(dǎo)的血小板減少癥。部分病例報(bào)道說(shuō)明其在不耐受 RTX的 SLE 患者中可取得較好的療效。

       3、抗CD22靶向治療

       CD22膜受體是一種B細(xì)胞限制性黏附分子，其可與B細(xì)胞抗原受體形成復(fù)合物，并作為抑制性輔助受體發(fā)揮作用。依帕珠單抗（epratuzumab）是一種抗人CD22 IgG1抗體，可使B 細(xì)胞亞群的激活和分化受到抑制，但B 細(xì)胞數(shù)量不會(huì)顯著減少。故與RTX 相比，其感染風(fēng)險(xiǎn)的概率相對(duì)降低。一項(xiàng)長(zhǎng)期安全性和有效性的擴(kuò)展研究顯示Epratuzumab 對(duì)SLE 治療耐受性良好，可持續(xù)改善疾病活動(dòng)度，并降低激素劑量。然而，另兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中Epratuzumab對(duì)中至重度 SLE 患者的治療與安慰劑比較無(wú)顯著差異，但對(duì)B細(xì)胞有特異的免疫調(diào)節(jié)作用。因此，Epratuzumab 可能在SLE 患者中具有可接受的安全性，但是仍需大樣本量和長(zhǎng)隨訪時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其療效。

       4、靶向B淋巴細(xì)胞刺激因子及增殖誘導(dǎo)配體相關(guān)生物制劑

       BAFF也被稱為B淋巴細(xì)胞刺激因子 ( BLyS)，屬于腫瘤壞死因子家族，可以調(diào)節(jié)外周血B 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。它與B細(xì)胞上的BAFF 受體、跨膜激活劑和親環(huán)素配體相互作用物 (TACI)、B 細(xì)胞成熟抗原( BCMA) 結(jié)合，在促進(jìn)B細(xì)胞存活、分化和自身免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。特別是在SLE中，研究發(fā)現(xiàn)血清 BAFF 水平與SLE 疾病活動(dòng)呈正相關(guān)。

       ①貝利尤單抗（belimumab）于2011年3月獲得美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品監(jiān)管局（European Medicines Agency，EMA）的正式批準(zhǔn)，用于治療接受標(biāo)準(zhǔn)療法的自身抗體陽(yáng)性的活動(dòng)性成人 SLE 患者，這是50多年來(lái)被 FDA批準(zhǔn)用于治療SLE 的第一個(gè)生物制劑。belimumab是針對(duì) BAFF 的重組人 IgG1-λ 單克隆抗體，其治療SLE主要是通過(guò)影響 BAFF 與受體結(jié)合，使B細(xì)胞成熟和存活受到抑制，減少漿細(xì)胞的數(shù)目，最終減少自身抗體的產(chǎn)生。目前，關(guān)于belimumab治療 SLE的5項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究已經(jīng)證實(shí)了其耐受性和安全性。

       ②阿他西普（atacicept）是完全人源重組融合蛋白，可結(jié)合并中和 BAFF和APRIL。它的獨(dú)特四價(jià) "蛋白體"結(jié)構(gòu)，對(duì) BAFF 親和力更高。在一項(xiàng)活動(dòng)性 SLE 患者的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中，Blisibimod 在減少激素用量方面與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且成功地降低了蛋白尿和自身抗體水平，耐受性良好，雖然未能達(dá)到主要終點(diǎn)，但仍顯示出了臨床療效。

       ③泰它西普（telitacicept）是一種新型重組融合蛋白，可中和BAFF和APRIL的活性，從而抑制漿細(xì)胞和成熟B細(xì)胞的發(fā)育和存活。2020年4月，F(xiàn)DA 授予telitacicept 用于治療SLE。2021年3月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn) telitacicept 用于活動(dòng)性自身抗體陽(yáng)性 SLE 成人患者的治療。

       ④比利莫德（blisibimod）是一種抑制 BlyS 的新型IgG1單克隆抗體，具有肽和抗體的特征，其對(duì)BAFF的親和力更高。一項(xiàng)在中度至重度 SLE 中使用 blisibimod的Ⅱ期臨床試驗(yàn)在第 24周時(shí)雖未達(dá)到其主要終點(diǎn)，但接受最高劑量 blisibimod（每周200 mg）的患者在第20周時(shí)的SLE 應(yīng)答者指數(shù)（SLE responder index，SRI）-5 反應(yīng)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)評(píng)價(jià) blisibimod 治療合并有 LN 的 SLE 患者的有效性和安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果雖然未達(dá)到 SRI-6終點(diǎn)，但是使用 blisibimod 成功減少了GU 用量、蛋白尿的產(chǎn)生和生物標(biāo)志物反應(yīng)，且耐受性良好。

       5、針對(duì)Ⅰ型干擾素（IFN-Ⅰ）

       IFN- Ⅰ被認(rèn)為是SLE 發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵干擾素，但不同類別的IFN- Ⅰ可能在SLE的調(diào)節(jié)中具有不同功能。其中IFN-α 由B細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生，其可刺激 B 細(xì)胞分化并通過(guò)產(chǎn)生 BAFF 來(lái)促進(jìn)自身抗體的產(chǎn)生。故阻斷IFN-α 信號(hào)傳導(dǎo)通路可間接調(diào)節(jié)B細(xì)胞，減少自身抗體生成。anifrolumab 是一種完全人源化單克隆抗體，其以高特異性和高親和力與 IFN- Ⅰ受體亞基1結(jié)合，阻斷IFN-α和IFN-β信號(hào)。Anifrolumab 是一種完全人源化的IgG1K單克隆抗體，能結(jié)合IFNAR，通過(guò)阻斷IFN-Ⅰ自擴(kuò)增環(huán)，抑制促炎細(xì)胞因子，有效抑制 IFN-Ⅰ依賴的信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制漿細(xì)胞分化。在一項(xiàng)中至重度 SLE 的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究中，Anifrolumab 可有效減少口服激素用量，并達(dá)到主要終點(diǎn)。在一項(xiàng)多國(guó)、多中心的Ⅲ期雙盲隨機(jī)對(duì)照研究中，SLE 患者根據(jù)疾病活動(dòng)度、IFN 刺激基因(ISG) 表達(dá)水平和口服激素用量進(jìn)行分層，Anifrolumab 與安慰劑對(duì)比有顯著療效，并可持續(xù)減少激素用量，ISG 高表達(dá)的患者對(duì) Anifrolumab 治療反應(yīng)更佳。

       6、靶向CD40 配體 (CD40L)

       T細(xì)胞表面的CD40L與B細(xì)胞上的CD40相互作用，對(duì)B細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、激活至關(guān)重要。CD40L 廣泛表達(dá)于初始和激活的CD4+ T 細(xì)胞和血小板上。靶向 CD40L會(huì)影響B(tài)細(xì)胞功能。兩種針對(duì)CD40L 的單克隆抗體 Ruplizumab 和 Toralizumab在 SLE 研究中均因血栓事件被終止。一種聚乙二醇化的抗 CD40LFab 片段 Dapirolizumab pegol，因其沒(méi)有 Fc 片段，不能結(jié)合血小板受體，從而減少了血小板聚集的風(fēng)險(xiǎn)。在針對(duì) SLE 患者的Ⅰ期試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)血栓栓塞事件，且報(bào)告了良好的療效。Dapirolizumab 對(duì)中至重度 SLE 患者的療效和安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其治療SLE 的潛力有待進(jìn)一步明確。

       7、靶向B細(xì)胞內(nèi)的分子靶點(diǎn)

       最近，SLE 的治療已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)新的階段，即靶向致病B細(xì)胞內(nèi)的分子。布魯頓酪氨酸激酶( Bruton's tyrosine kinase，BTK) 是B細(xì)胞信號(hào)通路中的重要組成，在SLE中起多種致病作用，包括促進(jìn)B細(xì)胞分化和產(chǎn)生自身抗體。在一些狼瘡模型中，BTK 的小分子抑制劑可以有效降低自身抗體水平并減輕腎 臟損傷。因此，BTK 抑制劑是一種很有前途的 SLE 治療藥物。Evobrutinib是一種新型高選擇性的 BTK 抑制劑，在SLE小鼠模型中，口服 Evobrutinib 可以減輕疾病的嚴(yán)重程度和組織學(xué)損傷，有效改善腎 臟、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。目前，一項(xiàng)評(píng)估該藥治療 SLE 的有效性及安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

       參考資料

       [1]張英杰,王春芳.靶向B細(xì)胞的生物制劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué),2022,12(19):42-46.

       [2]李赫,尹晶,李崇巍.靶向B細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進(jìn)展[J].沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2021,23(05):482-485.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I(yíng)養(yǎng)食品的開(kāi)發(fā)與研究。