繼去年遞表失效后，宜明昂科于今年3月26日在港交所再次刊登上市申請(qǐng)資料。終于，昨日（9月5日）宜明昂科在中國(guó)香港港交所正式掛牌上市。（點(diǎn)擊查看：IPO超額認(rèn)購(gòu)近9倍！宜明昂科今日港交所正式上市）

       宜明昂科埋頭最燒錢(qián)的創(chuàng)新藥賽道，兩年多虧損12億元，卻在此次IPO中總計(jì)發(fā)行1714.72萬(wàn)股股份，博得嘉實(shí)基金、藥明生物、榮昌生物、昆翎醫(yī)藥等企業(yè)的青睞，宜明昂科究竟有著怎樣的魔力？

       市值高達(dá)73億

       從少見(jiàn)靶點(diǎn)入手，打出一片天

       2015年致力于開(kāi)發(fā)腫瘤免疫療法的宜明昂科生物醫(yī)藥技術(shù)(上海)股份有限公司（下稱“宜明昂科”）正式成立，但至今營(yíng)收都十分慘淡。

       2021年?duì)I收506.7萬(wàn)元，虧損7.33億元；2022年?duì)I收53.8萬(wàn)元，虧損4.03億元；2023年4月30日前營(yíng)收7.3萬(wàn)元，虧損1.12億元。但虧損原因主要是因?yàn)橐嗣靼嚎评^續(xù)實(shí)行及擴(kuò)展臨床發(fā)展項(xiàng)目及推進(jìn)臨床前資產(chǎn)的研發(fā)，產(chǎn)生的研發(fā)開(kāi)支不斷增加等原因。這一點(diǎn)從其公布的研發(fā)開(kāi)支中也可以看到，2021年至2023年4月30日的研發(fā)開(kāi)支分別為1.76 億元、2.77 億元、0.75 億元。

       作為創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，宜明昂科自身就帶著一股敢于拼搏的狠勁。對(duì)于虧損、首次遞表失效、未有銷(xiāo)售收入等質(zhì)疑充耳不聞，2017年起6年完成6輪融資，融資所得投入產(chǎn)品研發(fā)，從CD47、CD24、CD70等少見(jiàn)靶點(diǎn)入手，開(kāi)發(fā)出14款創(chuàng)新候選藥物的在研管線。

       值得一提的是，7月18日后，整個(gè)8月都無(wú)IPO上市，宜明昂科是時(shí)隔50天后第一家在香港完成IPO的企業(yè)。在完成 IPO 前最后一輪融資后，宜明昂科的估值為 8.29 億美元。

       9月5日在港交所主板掛牌上市后，市值高達(dá)73億元，宜明昂科香港公開(kāi)發(fā)售部分獲適度超額認(rèn)購(gòu)，共接獲4870份認(rèn)購(gòu)，相當(dāng)于香港公開(kāi)發(fā)售項(xiàng)下初步可供認(rèn)購(gòu)171.48萬(wàn)H股總數(shù)的9.98倍。

       前進(jìn)的號(hào)角已然吹響，創(chuàng)新藥屆的新寵能否以CD47藥物逆襲，打開(kāi)國(guó)內(nèi)CD47靶點(diǎn)市場(chǎng)，靜觀后續(xù)。

       CD47出師未捷

       宜明昂科的CD47藥物能否成為全球第一個(gè)？

       全球腫瘤免疫市場(chǎng)的迅速崛起，讓宜明昂科在業(yè)內(nèi)受到廣泛關(guān)注。

       其中，宜明昂科的14款在研產(chǎn)品中，IMM01毫無(wú)疑問(wèn)在所有產(chǎn)品中有著無(wú)可比擬的重磅地位。宜明昂科在招股書(shū)中表示，IMM01是創(chuàng)新CD47靶向分子。該款產(chǎn)品是中國(guó) 第一個(gè)進(jìn)入臨床階段的SIRPα-Fc融合蛋白，目前IMM01正在被開(kāi)發(fā)用于與其他藥物聯(lián)合治療多種血癌和實(shí)體瘤。

       CD47靶點(diǎn)雖是眼下的明星靶點(diǎn)，但其開(kāi)發(fā)史可謂是命途多舛。CD47藥物作用于巨噬細(xì)胞，在理想狀態(tài)下，它可以阻斷腫瘤細(xì)胞向巨噬細(xì)胞傳達(dá)Don't eat me——別吃我的CD47/SIRPα信號(hào)通路，但這也只是在最 理想的狀態(tài)下。

       最早一批布局CD47的Arch Oncdogy公司，其CD47靶點(diǎn)產(chǎn)品Ti-06因?yàn)閲?yán)重的血液不良反應(yīng)遺憾退場(chǎng)，此后艾伯維終止與天境生物L(fēng)emzoparlimab聯(lián)合治療骨髓增生異常綜合征（MDS）/急性髓系白血?。ˋML）的 I 期臨床試驗(yàn)，而后吉利德因療效不佳終止CD47單抗Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷治療高風(fēng)險(xiǎn)MDS的III期ENHANCE研究、再鼎醫(yī)藥宣布取消旗下CD47單抗ZL-1201的II期試驗(yàn)計(jì)劃。

       霧里看花一般，CD47靶點(diǎn)研發(fā)屢屢遭受滑鐵盧，血液毒 性和療效不佳成為研發(fā)CD47藥物的攔路虎。

       然而征程雖險(xiǎn)峻，宜明昂科仍堅(jiān)定在CD47靶點(diǎn)道路中探索。

       IMM01至今已在復(fù)發(fā)性或難治性淋巴瘤患者中完成IMM01的I期計(jì)量增量研究；已完成評(píng)估IMM01與阿扎胞苷聯(lián)合治療若干復(fù)發(fā)性或難治性血癌的Ib期試驗(yàn)；2022年6月啟動(dòng)主要用于高危骨髓增長(zhǎng)異常綜合癥、不適合強(qiáng)化療的急性髓系白血病及一種罕見(jiàn)血癌慢性粒-單核細(xì)胞白血?。–MML）一線治療的II期試驗(yàn)；并且還開(kāi)展了與替雷利珠單抗聯(lián)合治療實(shí)體瘤以及復(fù)發(fā)性或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的II期試驗(yàn)。

       今年1月，IMM01聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的Ib/Ⅱa期臨床研究獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA)許可。同為CD47靶點(diǎn)，宜明昂科在該靶點(diǎn)進(jìn)度順利的原因得益于IMM01的特殊性。

       IMM01具有雙重機(jī)制，能夠同時(shí)阻斷來(lái)自腫瘤的“別吃我”信號(hào)，并通過(guò)IgG1激活患者免疫系統(tǒng)的“吃我”信號(hào)。IMM01在體內(nèi)具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性，臨床上可以觀察到單藥的有效性。同時(shí)，在臨床前體內(nèi)藥效試驗(yàn)中，IMM01與靶向藥物或免疫治療藥物聯(lián)用，顯示了針對(duì)血液腫瘤還有實(shí)體瘤的強(qiáng)大的抑瘤活性。IMM01很好解決了CD47靶點(diǎn)藥物研發(fā)中的核心痛點(diǎn)，相比之下具有較大的差異化優(yōu)勢(shì)，并具有“Best-In-Class”的潛力。

       根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，在全球多個(gè)開(kāi)發(fā)CD47靶向分子的藥物研發(fā)企業(yè)中，宜明昂科是僅有的兩家在單藥治療臨床試驗(yàn)中觀察到完全緩解（CR）并具有良好耐受安全性的公司之一。

       據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)表示，全球目前尚無(wú)針對(duì)CD47靶點(diǎn)的藥物上市，但是處于臨床研究階段的藥物多達(dá)123款，國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床階段的CD47產(chǎn)品有20多款，信達(dá)、康方、天境等均入局CD47。3月24日，輝瑞22.6億美元收購(gòu)公司所得的CD47-SIRPα融合蛋白在中國(guó)獲批臨床。

       強(qiáng)敵四繞，宜明昂科的IMM01能否成功突圍將是2024年的看點(diǎn)之一。

       在研管線豐富

       多個(gè)全球第一個(gè)雙特異性分子開(kāi)展研究

       除IMM01以外，宜明昂科還在研3款基于CD47的雙特異性分子產(chǎn)品。

       IMM0306（CD47×CD20）

       IMM0306作為宜明昂科的主要產(chǎn)品之一，是全球第一個(gè)進(jìn)入臨床階段的CD47×CD20雙特異性分子，用于治療復(fù)雜性或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。IMM0306對(duì)CD20的親和力高于CD47，因此可優(yōu)先與惡性B細(xì)胞上的CD20及CD47結(jié)合，進(jìn)一步減少了其與正常細(xì)胞CD47靶點(diǎn)的結(jié)合。

       IMM0306臨床前研究表明，IMM0306即使在低得多的劑量水平下也比RITUXAN?（利妥昔單抗，CD20單克隆抗體）單藥治療效果更佳，且其在相近劑量水平下比IMM01與利妥昔單抗聯(lián)合療法相比效果更佳。這也讓IMM0306在未來(lái)市場(chǎng)中充滿可能性和未知性。而后在2020年5月于中國(guó)啟動(dòng)IMM0306治療復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的I期試驗(yàn)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)更是令人欣慰。

       今年1月29日，宜明昂科對(duì)于IMM0306產(chǎn)品再度創(chuàng)新，聯(lián)合來(lái)那度胺治療復(fù)發(fā)/難治CD20陽(yáng)性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的Ib/IIa期臨床研究獲得NMPA許可，3月17日正式開(kāi)展針對(duì)晚期濾泡性淋巴瘤(FL)的IIa期臨床研究，宜明昂科目前正在計(jì)劃通過(guò)單臂試驗(yàn)尋求加速上市批準(zhǔn)。

       在2023 ASCO中，IMM0306治療復(fù)發(fā)/難治CD20陽(yáng)性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的I/II期研究初步結(jié)果亮相。首次對(duì)外報(bào)告了IMM0306的I期爬坡數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)中顯示出IMM0306良好的安全性和耐受性。在FL和MZL還有侵襲性淋巴瘤DLBCL患者中均觀察到令人鼓舞的初步療效，一共有3個(gè)CR，4個(gè)PR。

       IMM2902（CD47×HER2）

       IMM2902同樣是宜明昂科的主要產(chǎn)品之一，目前是全球唯一進(jìn)入臨床階段的CD47×HER2雙特異性分子，該產(chǎn)品以通過(guò)阻斷HER2及CD47/SIRPα的抑制信號(hào)以及促進(jìn)HER2降解來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，并通過(guò)提高先天免疫反應(yīng)進(jìn)一步毀滅腫瘤細(xì)胞。

       IMM2902的臨床前研究表明，在多種乳腺腫瘤和胃腫瘤模型（包括HER2低表達(dá)和曲妥珠單抗耐手尸藥腫瘤模型）中，IMM2902均表現(xiàn)出穩(wěn)健的抗腫瘤活性。宜明昂科創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼總經(jīng)理田文志博士曾表示，IMM2902通過(guò)HER2的高親和活性使藥物優(yōu)先與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，同時(shí)具有不與人體紅細(xì)胞結(jié)合和避免“抗原沉淀（Antigen sink）效應(yīng)”的特點(diǎn)，從而大大增強(qiáng)了雙靶點(diǎn)針對(duì)腫瘤的特異性協(xié)同效應(yīng)。

       這也代表著IMM2902具有極大的臨床開(kāi)發(fā)價(jià)值和商業(yè)潛力。

       2021年6月29日和2021年8月21日，IMM2902分別獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）許可批準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。如今正在中國(guó)進(jìn)行Ia/Ib期臨床試驗(yàn)，首例患者于2022年2月給藥，2022年7月獲得美國(guó)食藥監(jiān)局的快速通道資格。

       IMM2520（CD47×PD-L1）

       IMM2520是一款用于治療實(shí)體瘤的CD47×PD-L1雙特異性分子，也是宜明昂科的主要產(chǎn)品之一。通過(guò)靶向腫瘤細(xì)胞上的CD47和PD-L1及其獨(dú)特設(shè)計(jì)，IMM2520可同時(shí)激活巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞，以實(shí)現(xiàn)強(qiáng)大的協(xié)同作用并觸發(fā)持久的腫瘤免疫反應(yīng)。

       據(jù)宜明昂科官網(wǎng)中顯示，IMM2520在多種動(dòng)物模型體內(nèi)試驗(yàn)展示出的有效性和安全性，并且IMM2520具有功能性IgG1 Fc，通過(guò)靶向腫瘤細(xì)胞上的CD47和PD-L1，可同時(shí)激活巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞，以實(shí)現(xiàn)強(qiáng)大的協(xié)同作用并誘導(dǎo)持久的腫瘤特異性免疫反應(yīng)。

       2022年11月于國(guó)家藥監(jiān)局、2022年12月于美國(guó)食藥監(jiān)局獲得IMM2520的IND批件，并于2023年3月在中國(guó)對(duì)I期臨床試驗(yàn)的第一位患者進(jìn)行給藥。

       作為一家致力于開(kāi)發(fā)創(chuàng)新腫瘤免疫療法的臨床階段生物技術(shù)公司，宜明昂科布局十分廣泛，除明星靶點(diǎn)CD47外，宜明昂科在CD24、IL-8、NKG2A及PSGL-1等方向均有布局。

       IMM47（CD24單克隆抗體）

       IMM47是一款具有全球始床潛力的靶向CD24用于癌癥治療的人源化單克隆抗體。在針對(duì)CD24的抗體的篩選因其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域小導(dǎo)致免疫原性相對(duì)較弱而極具挑戰(zhàn)性的當(dāng)下，宜明昂科仍成功篩選出IMM47。憑藉差異化的分子設(shè)計(jì)，IMM47可以特異性結(jié)合CD24，并有效激活巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞免疫反應(yīng)。

       體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，IMM47能夠和不同腫瘤細(xì)胞表面的CD24分子高度特異性結(jié)合。同時(shí)IMM47具有強(qiáng)大的ADCC、ADCP及ADCT等腫瘤生長(zhǎng)抑制活性。臨床前動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，IMM47單藥或者與免疫檢查點(diǎn)藥物聯(lián)用均體現(xiàn)了強(qiáng)大的抗腫瘤療效。

       IMM47具有極具前景的有效性。今年內(nèi)，宜明昂科將向國(guó)家藥監(jiān)局和美國(guó)食藥監(jiān)局提交IMM47治療實(shí)體瘤的IND申請(qǐng)，并于2023年8月在澳大利亞啟動(dòng)I期劑量遞增研究。