6月27日，優(yōu)時比（UCB）宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)該公司皮下注射靶向新生兒Fc受體（FcRn）單抗Rystiggo（Rozanolixizumab）上市，用于治療抗乙酰膽堿受體（AChR）或抗肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）抗體陽性成人全身型重癥肌無力（gMG）。

       來源：UCB官網(wǎng)

       6月28日，CDE官網(wǎng)顯示，石藥集團與和鉑醫(yī)藥共同遞交的1類新藥巴托利單抗上市申請獲受理。這是一種全人源抗FcRn單克隆抗體，擬用于治療成人gMG。

       來源：CDE官網(wǎng)

       兩天兩項新進展，我們就此機會，來淺談一下FcRn單抗的研發(fā)進展。

       FcRn的功能

       FcRn，即新生兒Fc受體，是一種由Fcgrt基因編碼的非典型的Fcγ 受體（FcγRs）。在胎兒及新生兒時期，F(xiàn)cRn在免疫球蛋白從母體轉(zhuǎn)運至新生兒的過程中發(fā)揮著重要的作用。母體通過胎盤內(nèi)合胞滋養(yǎng)細(xì)胞的FcRn、新生兒通過十二指腸和空腸段腸上皮細(xì)胞上的FcRn，分別完成與免疫球蛋白G（IgG）結(jié)合、內(nèi)吞、轉(zhuǎn)運以及釋放過程，幫助IgG進入新生兒循環(huán)，降低早期感染風(fēng)險。

       另外，除了新生兒時期，F(xiàn)cRn可在整個生命過程中持續(xù)表達，而且廣泛表達于造血細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞等各個組織的細(xì)胞中。在生物學(xué)功能方面，F(xiàn)cRn有2個主要配體：IgG和白蛋白。FcRn通過和IgG的Fc部分結(jié)合，阻止IgG分子被溶酶體裂解，可以起到增長IgG體內(nèi)半衰期的作用，參與到IgG的體內(nèi)轉(zhuǎn)運、維持和分布代謝過程中。值得注意的是，F(xiàn)cRn和IgG的結(jié)合是pH依賴性的：只在酸性條件（pH6.0-6.5）下結(jié)合，在中性（pH7.0-7.5）條件下解離。這樣在酸化的內(nèi)體中，IgG能與FcRn有效結(jié)合，并跟隨FcRn被轉(zhuǎn)運至細(xì)胞膜表面。由于細(xì)胞外血液的pH值為微堿性（pH7.35-7.45）,IgG與FcRn解離，被回收至血液循環(huán)中，有助于維持血清IgG和白蛋白穩(wěn)態(tài)。

       FcRn對IgG的轉(zhuǎn)運保護機制

來源：Am JTransplant. 19(7):1881-1887 (2019)

       因此，通過改變pH值、改變結(jié)構(gòu)、以及合成篩選出與FcRn競爭性結(jié)合的分子和多肽等方法來調(diào)節(jié)FcRn親和力，成為免疫學(xué)研究的熱點之一。此外，該領(lǐng)域還有一個重要的研究方向，就是通過開發(fā)藥物來抑制內(nèi)源性FcRn與IgG的結(jié)合，從而治療自身免疫性疾病。如原發(fā)免疫性血小板減少癥、全身型重癥肌無力、風(fēng)濕病、血液系統(tǒng)疾病等。

       靶向FcRn單抗研發(fā)進展

       盡管基于FcRn靶點開發(fā)抗體藥物被認(rèn)為很有潛力，但是此前，全球僅有Argenx公司的FcRn單抗Efgartigimod α獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療gMG。近年來，隨著基因工程和DNA技術(shù)的發(fā)展，基于FcRn-IgG治療藥物的開發(fā)引起了人們極大關(guān)注。

       部分在研FcRn單抗藥物

來源：藥渡數(shù)據(jù)

       Efgartigimod α

       Efgartigimod α是Argenx開發(fā)的一款抗體片段，能夠減少致病性IgG抗體并阻斷IgG循環(huán)。Efgartigimod α是首 個在美國、歐洲和日本獲批用于成人全身型重癥肌無力治療的FcRn拮抗劑。

       Efgartigimod α作用機制

來源：Argenx官網(wǎng)

       2021年1月，再鼎醫(yī)藥與Argenx宣布雙方達成獨家戰(zhàn)略合作，以總價1.75億美元獲得Efgartigimod α大中華區(qū)（包括中國大陸、中國香港、中國臺灣和中國澳門地區(qū)）的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。2022年7月，NMPA接受Efgartigimod α 注射液的BLA，用于治療成人全身性gMG患者。

       gMG是一種自身免疫性神經(jīng)肌肉接頭疾病，由神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙引起，其特征是波動性肌肉無力，具有病程長、難治愈、易復(fù)發(fā)的特點。超過85%的肌無力患者在發(fā)病后24個月內(nèi)進展為全身性重癥肌無力，進而導(dǎo)致極度疲勞和面部表情、言語、吞咽和活動困難。在重癥肌無力患者中有85%具有確認(rèn)的乙酰膽堿受體抗體。

       目前，gMG最常用的治療方案包括乙酰膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換以及胸腺切除等。不夠這些方案都具有一定的局限性，比如乙酰膽堿酯酶抑制劑作為治療gMG的一線用藥，它只能緩解癥狀，且通常需要與其他藥物聯(lián)用；免疫抑制劑副作用巨大，不適合長期使用；血漿置換、胸腺切除術(shù)等挽救性治療手段存在安全性、可及性問題。因此gMG的治療亟需新的治療方案。

       Efgartigimod α通過獨特的作用機制，能夠快速清除體內(nèi)的致病性IgG抗體，從而治療IgG介導(dǎo)的自身免疫疾病，具有起效快、療效持久、耐受性好的特點。2021年，Efgartigimod α獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療AChR陽性的gMG患者。

       此次批準(zhǔn)基于一項III期ADAPT試驗。結(jié)果顯示，Efgartigimod α達到主要終點及大部分次要終點；治療組相較于安慰劑組有更高比例的患者為應(yīng)答者（67.7%vs29.7%；p<0.0001）。應(yīng)答者被定義為在MG-ADL（重癥肌無力日常生活活動）評分上至少有2分的改善，且連續(xù)4周或更長時間。同時，Efgartigimod α在該III期臨床試驗中顯示出良好的安全性。

       另外，Argenx開發(fā)的Efgartigimod α皮下注射劑（Efgartigimod PH20）在6月20日也獲FDA批準(zhǔn)上市。該皮下注射劑由Efgartigimod α和重組人透明質(zhì)酸酶PH20共同配制。

       除gMG外，Efgartigimod α還被開發(fā)用于治療CIDP（慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。?、ITP（原發(fā)免疫性血小板減少癥）、PV（尋常型天皰瘡）等自身免疫性疾病。

       Rozanolixizumab

       Rozanolixizumab由UCB研發(fā)，是一款具有高親和性、皮下注射、靶向FcRn的人源化單克隆抗體。它通過阻斷FcRn與IgG的相互作用，可加速抗體代謝，減少體內(nèi)致病的IgG濃度，已于近日獲FDA批準(zhǔn)，用于AChR或MuSK抗體陽性gMG患者。

       此次批準(zhǔn)基于一項關(guān)鍵III期MycarinG臨床試驗。結(jié)果顯示，接受Rozanolixizumab治療的患者組與安慰劑組患者相比，MG-ADL評分在43天后獲得顯著改善，Rozanolixizumab組MG-ADL評分降低3.4分，安慰劑組降低0.8分。最常見的不良反應(yīng)為頭痛、感染、腹瀉、惡心等。

       巴托利單抗

       巴托利單抗是和鉑醫(yī)藥從HanAll Biopharma引進的一款抗FcRn單抗，和鉑醫(yī)藥擁有其在大中華區(qū)進行開發(fā)、制造和商業(yè)化的權(quán)利。巴托利單抗通過阻斷FcRn-IgG相互結(jié)合，加速體內(nèi)IgG的清除，從而達到有效治療致病性IgG介導(dǎo)的自身免疫性疾病的效果。近日，其上市申請已獲CDE受理。

       此前在重癥肌無力的II期研究中，巴托利單抗可快速、顯著地緩解臨床癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。目前正在開展多個適應(yīng)癥的臨床試驗，包括原發(fā)免疫性血小板減少癥、中重度甲狀腺眼病等。

       Nipocalimab

       Nipocalimab由Momenta公司研發(fā)，是一款靶向FcRn的IgG1抗體。它通過與FcRn結(jié)合，讓被單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞攝入的自身抗體不會重新釋放到血液中，而是在細(xì)胞內(nèi)被降解，有望治療多種自身抗體介導(dǎo)的免疫疾病。強生公司于2020年通過約65億美元收購Momenta公司，獲得了包括Nipocalimab在內(nèi)的研發(fā)管線。

       Nipocalimab介紹

來源：強生官網(wǎng)

       根據(jù)已公布的試驗結(jié)果，Nipocalimab在治療具有高風(fēng)險出現(xiàn)嚴(yán)重新生兒溶血病（HDFN）的孕婦中，大部分接受Nipocalimab治療的孕婦成功在孕期32周后生下活著的嬰兒，并且在整個懷孕期間未接受宮腔內(nèi)輸血（IUT）。Nipocalimab是目前首 個治療高風(fēng)險出現(xiàn)HDFN孕婦的臨床期療法。

       目前，Nipocalimab正在全球進行多項注冊性研究，適應(yīng)癥涵蓋類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力等多種自身免疫性疾病。

       據(jù)統(tǒng)計，全球約2.5%的人口，即1.95億人患有某種形式的自身免疫性疾病，其中許多屬于罕見病。由于自身免疫性疾病誘因眾多，難以通過預(yù)防措施來杜絕，這也就意味著靶向 FcRn的這類新型抗體藥物具有巨大的需求。目前這一賽道仍處于發(fā)展初期，加碼布局的企業(yè)不多，前景良好。

       參考來源

       https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/UCB-announces-US-FDA-approval-of-RYSTIGGOR-rozanolixizumab-noli-for-the-treatment-of-adults-with-generalized-myasthenia-gravis；

       https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731.

       Zai Lab announces acceptance by China’s NMPA of the BLA for efgartigimod for patients with generalized myasthenia gravis.