近日，阿可替尼（acalabrutinib，商品名：康可期）陸續(xù)登陸全國各大藥房，公開零售價為（不考慮優(yōu)惠贈藥等福利）100mg*56S/盒：35599.00元（含稅），用于既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤（MCL）患者。

       圖1. 阿可替尼知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       阿可替尼是一款由阿斯利康研發(fā)的BTK抑制劑，既往研究已證實阿可替尼在慢性淋巴細胞白血?。–LL）以及MCL中良好的療效和安全性。今年3月22日，阿可替尼獲NMPA批準，用于治療既往至少接受過一種治療的成人MCL患者。該獲批主要基于一項名為ACE-LY-004的II期單臂研究，該研究共入組124例既往至少接受過一種治療的MCL成人患者，經(jīng)過38.1個月的長期隨訪結(jié)果顯示，客觀緩解率為81%，48%的患者達到完全緩解（CR），中位無進展生存期（PFS）為22個月，中位總生存期（OS）達到59.2個月。安全性方面，脫靶效應相關(guān)不良事件風險較低，總體安全性良好。

       BTK作用機制介紹

       B細胞抗原識別受體（BCR）信號途徑的持續(xù)激活，在淋巴系統(tǒng)腫瘤細胞的增殖和生存中起關(guān)鍵作用。Bruton酪氨酸激酶（BTK）是BCR信號傳導過程的中心介導體，屬于非受體蛋白酪氨酸激酶TEC家族，參與調(diào)節(jié)B細胞的增殖、成熟、分化等。研究表明，BTK在多種B細胞惡性腫瘤中高表達。而BTK抑制劑可以通過抑制BTK的自我磷酸化，阻斷B細胞激活和BCR下游信號途徑，從而發(fā)揮治療作用，是針對B細胞惡性腫瘤的藥物研發(fā)熱點。

圖2. BCR信號通路示意圖，來源：參考資料1

       三代BTK抑制劑同臺競技

       2013年，由強生、艾伯維共同研發(fā)的全球首 個BTK抑制劑伊布替尼（ibrutinib）獲FDA批準上市，為血液腫瘤的治療帶來了重要進展，使B細胞惡性腫瘤患者治療成功進入無化療時代，也為BTK抑制劑的發(fā)展畫下了濃墨重彩的一筆。不過，伊布替尼選擇性較差，除了抑制BTK外，還會對EGFR、TEC、BMX等多個靶點產(chǎn)生抑制，導致脫靶效應相關(guān)不良事件的發(fā)生，如皮疹、房顫、腹瀉、高血壓等。

       為了解決這些難點，眾多企業(yè)開始研發(fā)第二代BTK抑制劑，它們提高了選擇性，減輕了藥物的脫靶效應，因而藥物的不良反應比第一代BTK抑制劑更小。目前，已有四款第二代BTK抑制劑獲批上市，分別為阿可替尼（Acalabrutinib，2017年，阿斯利康）、澤布替尼（Zanubrutinib，2019年，百濟神州）、替拉魯替尼（tirabrutinib，2020年，吉利德/小野制藥）以及奧布替尼（Orelabrutinib，2020年，諾誠健華）。

       不過即便強如第二代BTK抑制劑，依然存在耐藥性難題。事實上，第一、二代BTK抑制劑均屬于共價型抑制劑，它們結(jié)合BTK的半胱氨酸481殘基（C481），發(fā)揮不可逆抑制BTK的抗腫瘤作用。長期用藥后，C481位點面臨突變風險，即絲氨酸取代半胱氨酸（C481S），抑制劑與BTK的作用模式由不可逆結(jié)合弱化為可逆結(jié)合，獲得性耐藥出現(xiàn)。正是這些缺陷，給第三代抑制劑留下了競爭空間。

       非共價BTK抑制劑是開發(fā)第三代抑制劑的重要策略，有望解決耐藥突變的問題。第三代BTK抑制劑不依賴于與C481結(jié)合起效，而是形成氫鍵可逆性結(jié)合BTK蛋白，從而抑制BTK活性阻遏BCR信號傳導。目前，已有多家MNC布局非共價BTK抑制劑賽道。

       2023年1月，禮來的非共價BTK抑制劑Jaypirca（Pirtobrutinib）獲FDA加速批準用于復發(fā)或難治性MCL的治療，開啟了BTK抑制劑的非共價時代。

       此次FDA的批準是基于BRUIN臨床I/II期試驗中部分病患亞群的數(shù)據(jù)。對Jaypirca療效的評估是基于120例MCL患者的結(jié)果，他們接受一天一次200 mg Jaypirca治療直到發(fā)生疾病進展或產(chǎn)生無法接受的毒 性。這些患者曾接受中位3線的治療。數(shù)據(jù)分析顯示，患者的ORR為50%（95% CI：41-59），分別有13%與38%的患者達成完全與部分緩解?；颊叩闹形痪徑獬掷m(xù)時間（DOR）為8.3個月（95% CI：5.7-尚無法評估）。

       與共價BTK抑制劑相比，非共價可逆BTK藥物更加具有安全性。在參與I/II期BRUIN研究的所有給藥患者中，3.4%的患者發(fā)生了與治療相關(guān)的高血壓，其中0.6%為3級或以上；0.8%的患者發(fā)生了與治療相關(guān)的房顫和房撲，其中0.1%為3級或以上。常見不良反應為中性粒細胞計數(shù)降低、血小板計數(shù)降低、疲勞、挫傷、腹瀉等。

       至此，全球共獲批上市6款BTK抑制劑，國內(nèi)共獲批4款，分別是伊布替尼、阿可替尼、澤布替尼和奧布替尼。

       表1. 全球已上市BTK抑制劑，來源：公開資料整理

       在商業(yè)化方面，由于先發(fā)優(yōu)勢和適應癥的不斷拓展，伊布替尼在銷售收入方面表現(xiàn)優(yōu)異。

       從2018年開始，伊布替尼每年的全球銷售額均超過50億美元；

       2020年全球銷售額為82.13億美元；

       2021年達到97.77億美元，直逼百億美元水平。

       不過在阿可替尼、澤布替尼等二代BTK抑制劑的競爭下，伊布替尼2022年的銷售額開始出現(xiàn)下滑，未來業(yè)績難言樂觀。

       阿可替尼作為全球第二款獲批的BTK抑制劑，目前已在美國、歐盟、日本等40個國家/地區(qū)批準上市。近兩年，其業(yè)績增長迅猛，2021年銷售額翻番；2022年增長66%，超過20億美元。

       澤布替尼作為百濟神州自主開發(fā)的一款二代BTK抑制劑，自上市以來攻勢猛烈，是目前唯一一款在與伊布替尼頭對頭比賽中取得勝利的BTK抑制劑。已在中國、美國、歐盟、澳大利亞等超65個國家/地區(qū)獲批多項適應癥，在歐美等主流發(fā)達國家實現(xiàn)廣泛覆蓋的同時，也已經(jīng)在多個新興市場上市。2022年，澤布替尼全球銷售額為5.65億美元，同比增長159%。澤布替尼已進入醫(yī)保，未來有望進一步放量。

       與以上幾款BTK抑制劑相比，奧布替尼則稍顯弱勢，2022年前三季度的銷售額為4億元，不過在被納入醫(yī)保目錄后，奧布替尼放量增大。

       禮來的Jaypirca作為目前唯一獲批上市的非共價BTK抑制劑，憑借優(yōu)異的療效和良好的安全性，未來有望后來居上。

       BTK抑制劑未來發(fā)展方向

       據(jù)頭豹研究院銷售端預測，BTK抑制劑市場在2026年或?qū)⒔咏?00億美元，目前國內(nèi)外多家企業(yè)紛紛投身于差異化BTK抑制劑的研發(fā)，以期在這個百億美金的市場上擁有一席之地。

       在非共價可逆BTK抑制劑研發(fā)方面，除了禮來的Jaypirca外，還有默沙東的MK-1026（nemtabrutinib）、羅氏的Fenebrutinib、Aptose Biosciences的CG-806等，國內(nèi)方面有和黃醫(yī)藥的HMPL-760、中國抗體/信諾維的SN1011，云頂新耀的EVER001、海博為藥業(yè)的HBW-3210等，均處于臨床階段。

       其中默沙東的MK-1026在2021年的ASH大會上報道的II期研究結(jié)果顯示，51例慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者參與了MK-1026的II期劑量擴展研究，其中84%的患者之前接受過BTK抑制劑治療。結(jié)果顯示，38例療效可評估患者的ORR為58%，其中1例完全緩解（CR），12例部分緩解（PR），9例為伴淋巴細胞升高的部分緩解。

       除了研發(fā)新一代BTK抑制劑外，BTK-PROTAC也吸引了研究者們的關(guān)注。目前，國內(nèi)外已有幾家藥企開發(fā)的BTK-PROTAC進展相對靠前。如Nurix Therapeutics的NX-2127、海思科的HSK29116以及百濟神州的BGB-16673等。

       Nurix Therapeutics的NX-2127通過泛素化和蛋白酶體降解驅(qū)動靶標BTK和IKZF3的降解，可以克服共價和非共價BTK抑制劑引起的耐藥性。在2022 ASH會議上，Nurix Therapeutics公布了I期NX-2127-001研究的初步臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在12例可評估反應的CLL患者中，ORR為33%，且ORR會隨著隨訪時間的延長而增加（ORR：2個月時為16.7%，4個月時為42.9%，6個月時為50%）。更重要的是，BTK/BCL-2抑制劑難治性患者和非共價BTK抑制劑治療后出現(xiàn)進展的患者，也呈現(xiàn)出一定程度的緩解。

       安全性方面，治療中出現(xiàn)的不良事件主要有疲勞、中性粒細胞計數(shù)減少、貧血、呼吸困難、瘙癢癥和皮疹斑丘疹等，3級及以上不良事件發(fā)生率為58%。

       面對第一代和第二代BTK抑制劑的耐藥難題，非共價抑制劑應運而生，禮來Jaypirca的上市有望解決共價抑制劑治療不耐受或疾病進展后的臨床需求。然而，對于非共價抑制劑耐藥機制以及疾病再次進展后的治療策略研究較少。BTK-PROTAC的出現(xiàn)，為解決非共價抑制劑耐藥提供了思路。

       結(jié)      語

       鑒于BTK抑制劑廣闊的市場前景，目前已有多家藥企入局該賽道。藥企若想在硝煙彌漫的BTK抑制劑市場中取勝，未來發(fā)展應考慮分化產(chǎn)物，或發(fā)展適應癥，或探索非尋常作用機制，提高血腦屏障的滲透能力或解決BTK耐藥等。

       在解決耐藥問題方面，或開發(fā)更多具有不同機制的新型藥物，或?qū)TK抑制劑與其他化療、抗體、靶向藥物或免疫治療協(xié)同結(jié)合，這也將可能為B細胞淋巴瘤的治療開辟出新的道路。

       參考資料：

       1. Wen T, Wang J, Shi Y, et al. Inhibitors targeting Bruton’s tyrosine kinase in cancers: drug development advances[J].Leukemia,?2021, 35(2): 312-332.

       2. 劉康,王亮.BTK抑制劑耐藥機制及應對策略[J].中國癌癥防治雜志,2022,14(01):104-110.

       3. 《BTK抑制劑全球市場分析》，豐碩創(chuàng)投，2021-03-19.

       4. 《百濟神州或成就新一代BTK藥王？$200億黃金賽道，誰主沉浮》，藥通社，2022-12-16.

       5. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/us-fda-approves-jaypircatm-pirtobrutinib-first-and-only-non.

       專欄作者

       小時光

       生化與分子生物學背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實體瘤的發(fā)病機制和用藥方案。現(xiàn)以發(fā)現(xiàn)和傳播知識為謀生手段，學無止境，希望自己永遠保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫(yī)藥領(lǐng)域的黃金時代。