在一眾靶點中，c-MET是當之無愧的“老人”。早在1984年，美國著名科學(xué)家就在試驗室中，發(fā)現(xiàn)了c-MET信號通路。

       不過，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，向來不是以年齡論資排輩。畢竟，從機制發(fā)現(xiàn)到最終成藥，沒有人知道需要多長時間。

       c-MET也是如此。被發(fā)現(xiàn)后的很多年里，c-MET這一靶點都默默無聞。不管是c-MET大分子還是小分子，挫折不斷。雖然c-MET多靶點抑制劑獲得了成功，但依然有升級空間。

       幸運的是，近幾年來，情況得到了改觀，單靶點c-MET抑制劑和EGFR/c-MET雙抗紛紛上岸。

       2020年5月，諾華的c-MET抑制劑卡馬替尼獲的FDA批準上市，成為了首 款獲得FDA批準的C-MET單靶點抑制劑。2022年，卡馬替尼銷售額凈增長超過30%，達到了1.3億美元。

       2021年5月，強生研發(fā)的EGFR/c-MET的雙抗Amivantamab獲FDA批準上市。分析師預(yù)測，其銷售額在2027年將達到4億美元。

       沉寂了多年的老靶點即將爆發(fā)，不少玩家開始切入這一賽道。從小分子抑制劑到單抗、雙抗，再到ADC，諸多技術(shù)路線相互碰撞，大戰(zhàn)一觸即發(fā)。

       歷久彌新的抗癌靶點

       C-MET，是一種在人體內(nèi)由原癌基因編碼的蛋白質(zhì)，其能夠和配體HGF（肝細胞生長 因子）結(jié)合，激活PI3K/AKT、RAS/ERK/MAPK、Wnt/β-catenin等下游多條重要信號通路。

       正常情況下，這些信號通路是用于調(diào)配胚胎發(fā)育、細胞增殖、組織修復(fù)等情況，但狡猾的癌細胞也會利用這一信號通路，促進腫瘤的生成和轉(zhuǎn)移。

       所以，如果能夠切斷這一信號通路，就可以抑制癌細胞的生成和增殖。

       更重要的是，目前在多種癌癥中都發(fā)現(xiàn)了c-MET信號通路異常的現(xiàn)象，包括非小細胞肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等。

       這也意味著，一款出色的c-MET抑制劑，可能作用于不同的癌種，具有廣闊的前景。因此，c-MET一度成為癌癥治療的熱門靶點。

       不過，c-MET的致癌機制頗為復(fù)雜，在不同的癌種中機制并不相同。

       就現(xiàn)階段研究來看，該信號通路異常激活主要包括c-MET基因擴增、c-MET基因突變（主要為Exon14突變）、c-MET基因過表達。

       在胃癌和食管癌中，常會出現(xiàn)c-MET基因擴增的情形。一般情況下，c-MET基因擴增常常發(fā)現(xiàn)在對表皮生長 因子受體（EGFR）靶點藥物產(chǎn)生耐藥性的患者中，其與EGFR抑制劑的耐藥性有很大關(guān)聯(lián)，但對c-MET抑制劑反應(yīng)較低。

       在甲狀腺癌，結(jié)直腸癌，卵巢癌，胰 腺癌和乳腺癌等癌種中，則常常會出現(xiàn)c-MET配體蛋白過表達的情況。雖然c-MET蛋白過表達檢查比例高，但其對目前的c-MET抑制劑并不敏感，并不是當下研究的主要方向。

       在1%-4%的非小細胞肺癌患者中，則會出現(xiàn)針對c-MET外顯子14跳躍突變（c-METex14）的情況。當外顯子14 發(fā)生跳躍突變時，會造成c-MET蛋白降解障礙，c-MET信號通路持續(xù)遭遇激活刺激下，最終導(dǎo)致細胞過度增殖分裂，誘導(dǎo)細胞癌變。

       雖然非小細胞肺癌患者中，c-METex14出現(xiàn)的比例并不算高，但考慮到我國國每年新發(fā)的肺癌超過80萬例，在這一龐大的患者基數(shù)下，1%-4%的突變頻率同樣對應(yīng)數(shù)量不小的患者規(guī)模。

       所以，圍繞c-METex14的藥物研發(fā)，成為當下的熱點。

       c-MET小分子藥物競爭升級

       在c-MET抑制劑的研發(fā)之路上，小分子抑制劑的步伐走的最快。

       早在2011年，多靶點c-MET抑制劑克唑替尼獲得FDA批準上市，為c-MET-14跳躍突變的非小細胞肺癌患者帶來福音。

       在克唑替尼問世之前，這類患者只能接受鉑類化療，效果差強人意，患者緩解率極低不到10%，其中半數(shù)患者持續(xù)治療時間不到3個月。

       而隨著克唑替尼的問世，患者的生存率得到了大幅改善。在名為PROFILE-1001的臨床試驗，c-MET-14跳躍突變的客觀緩解率達到了32%，中位無進展生存期達到7.3個月。

       在此后，全球又有多款c-MET抑制劑問世。如今全球范圍內(nèi)，已經(jīng)有7款c-MET小分子抑制劑被研發(fā)出來。

       根據(jù)這些c-MET小分子抑制劑原理與結(jié)合位點的不同，可以被分為Ⅰ類、Ⅱ類、III類。

       其中，Ⅰ類藥物主要作用于c-MET催化結(jié)構(gòu)域。而根據(jù)選擇性不同，Ⅰ類藥物又可以分為多Ⅰa類多激酶抑制劑，和Ⅰb類單一激酶抑制劑。

       早期的小分子抑制劑主要是Ⅰa類，如克唑替尼。多激酶抑制劑優(yōu)勢在于可以識別多個靶點，但對單一靶點的選擇性不夠。所以，現(xiàn)在的c-MET小分子抑制劑一般是具有高選擇性的單一激酶抑制劑，也就是Ⅰb類藥物。如卡馬替尼、賽沃替尼、特泊替尼、谷美替尼都屬于Ⅰb類藥物。

       這類藥物能夠與c-MET蛋白較為獨特鉸鏈區(qū)域結(jié)合，形成緊密的π-π相互作用，對發(fā)生c-METex14的患者有更好的療效。如海和藥物的谷美替尼，其客觀緩解率ORR在所有患者中達到了60.9%，初治患者中為66.7%，既往經(jīng)治的患者中為51.9%。

       Ⅱ類藥物則作用于調(diào)節(jié)性結(jié)構(gòu)域。由于其結(jié)合位點不同，可用于對Ⅰa類藥物產(chǎn)生耐藥性的患者。比如Ⅱ類藥物卡博替尼，便可用于克唑替尼耐藥后的肺癌患者。

       III類是靶向活性形式的c-MET激酶。如默克的MK2461，其具有很高的酶活性，但細胞活性不好，臨床中療效不明顯，此前已經(jīng)停止了臨床開發(fā)。

       除了已經(jīng)獲批上市的7款產(chǎn)品外，浦潤奧生物、正大天晴、順健生物、豪森藥業(yè)等國內(nèi)玩家也在研發(fā)c-MET抑制劑。

       不難預(yù)料，在不久后將會迎來多款c-MET 小分子抑制劑上市。c-MET小分子賽道的競爭，也將進入呈白熱化階段。

       進擊的c-MET大分子藥物

       與c-MET小分子抑制劑相比，c-MET大分子藥物的研發(fā)顯得落寞不少。

       理論上，c-MET單抗與HGF的結(jié)合性更好，具有更好的靶向選擇性，所以可能會有不錯的效果。但在實際操作中，c-MET單抗的實際研發(fā)并不順利，多家藥企紛紛折戟于此。

       比如羅氏的c-MET單抗onartuzumab，曾被寄予厚望。但在2014年3月，在三期臨床研究中，onartuzumab和羅氏的厄洛替尼聯(lián)用相比厄洛替尼單獨使用，并沒有延長晚期c-MET陽性非小細胞肺癌患者的總生存期。

       除了羅氏外，安進研發(fā)的c-MET單抗Rilotumumab也在三期臨床試驗中遭遇慘敗。截止目前，還沒有任何一款c-MET單抗獲批上市。

       不過，東邊不亮西邊亮。雖然c-MET單抗研發(fā)并不順利，c-MET雙抗和ADC后來居上。

       目前，EGFR與c-MET的雙抗組合已成功上岸。2021年5月21日，強生研發(fā)的EGFR/c-MET的雙抗Amivantamab在美國獲批上市，用于治療鉑類化療后進展的EGFR外顯子20插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

       在對待c-MET小分子耐藥問題上，雙抗也頗具實力。

       我們知道，大部分的c-MET小分子抑制劑，在使用一段時間后都會產(chǎn)生不同程度的耐藥性。比如，大部分患者在使用克唑替尼1年后會出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥，而像卡博替尼產(chǎn)生耐藥性的時間更短，只有5-6個月。

       而雙抗則具備對抗耐藥性的潛力。在腫瘤細胞表面，c-MET和EGFR靠得非常近，只抑制c-MET時，腫瘤細胞還可以通過EGFR靶點激活相關(guān)信號通路。所以，當藥物同時作用于c-MET和EGFR兩個靶點時，能解決耐藥問題。

       基于強生的成功，國內(nèi)岸邁 生物、貝達藥業(yè)、嘉和生物等選手，布局了EGFR/c-MET 雙抗乃至多抗的研發(fā)。

       雙抗之外，c-MET ADC藥物正在成為下一個研發(fā)熱點。據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，截止今年3月，全球已有15款靶向c-MET ADC藥物在研，9款已進入臨床階段。其中進度最快的是艾伯維，其研發(fā)的Teliso-v已進入臨床III期階段。

       國內(nèi)，也有一些玩家布局c-MET ADC藥物，比如恒瑞醫(yī)藥、榮昌生物。其中，恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1403是內(nèi)首 個進入臨床階段的c-MET ADC，早在2018年5月，SHR-A1403就已獲批臨床。

       那么，隨著越來越多的雙抗和ADC入局，c-MET能夠為我們帶來更多的驚喜嗎？我們拭目以待。