2023年全球醫(yī)藥市場(chǎng)原本有望成為并購大年。主要原因在于以下三方面：一是美聯(lián)儲(chǔ)加息尾聲，小型Biotech企業(yè)在2022年調(diào)整期下，估值都有了大范圍的下降；二是疫情期間，輝瑞等抗疫相關(guān)藥企利潤可觀，在手現(xiàn)金流充足；三是隨著產(chǎn)品的專利逐漸到期，大型藥企面臨增長乏力的隱憂，需要布局更多新的產(chǎn)品和技術(shù)以提升企業(yè)的競(jìng)爭力。

       這一預(yù)測(cè)原本有跡可循。在2022年第四季度，并購交易價(jià)格和事件數(shù)均已經(jīng)出現(xiàn)環(huán)比增長。2022年12月中旬，全球龍頭藥企Amgen表示將以278億美元收購罕見病藥企Horizon，這是Amgen迄今為止最大的一筆交易，也是醫(yī)藥領(lǐng)域2022年最大的一起并購。今年3月，輝瑞也以430億美金收購Seagen。這均表明了2023年全球醫(yī)藥市場(chǎng)的高活躍度，使得市場(chǎng)對(duì)于2023年的生物醫(yī)藥并購市場(chǎng)更加看好。

       然而就在生物制藥公司如火如荼的通過并購擴(kuò)充管線，彌補(bǔ)賽道不足，入局新治療領(lǐng)域的同時(shí)，美國反壟斷監(jiān)管機(jī)構(gòu)卻開始出手了，試圖通過提起訴訟的方式阻止巨頭們交易的達(dá)成，無疑為這種“買買買”的操作模式按下了暫停鍵。

       美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)（Federal Trade Commission）周二表示，該機(jī)構(gòu)已提起訴訟，阻止安進(jìn)斥資278億美元收購Horizon Therapeutics公司。按照此前披露消息，安進(jìn)的收購將從2023年第一季度正式開始執(zhí)行，并于2023年上半年完成。FTC正在尋求一項(xiàng)臨時(shí)限制令和初步禁令，以防止交易達(dá)成。

       278億美元

       安進(jìn)買到了什么

       先讓我們回顧一下這起2022年度醫(yī)藥領(lǐng)域最大的并購事件。

       與許多同行一樣，安進(jìn)在2030年之前面臨著收入嚴(yán)重下降的困境，在 2030 年之前安進(jìn)公司旗下多款創(chuàng)新藥專利保護(hù)期將到期。銀屑病治療藥物Otezla和關(guān)節(jié)炎治療藥物Enbrel等關(guān)鍵產(chǎn)品將開始遭遇來自仿制藥和生物仿制藥的競(jìng)爭。安進(jìn)2022年?duì)I收的100億美元，或其中大約40%，可能會(huì)在2030年失去。

       而Horizon的藥物，可以幫助填補(bǔ)這一空白。

       總部位于愛爾蘭都柏林和伊利諾伊州迪爾菲爾德的Horizon是一家全球生物技術(shù)公司，年銷售額約36億美元，專注于治療罕見，自身免疫和嚴(yán)重炎癥性疾病的藥物。Horizon在美國銷售和分銷11種藥品。

       安進(jìn)通過收購Horizon獲得的上市產(chǎn)品包括：

       1. 治療甲狀腺眼病的Tepezza

       2. 治療痛風(fēng)的Krystexxa

       3. 治療視神經(jīng)和脊髓炎癥的Uplizna

       4. 治療罕見遺傳疾病尿素循環(huán)紊亂的Ravicti

       在Horizon的產(chǎn)品中，最重要的是Tepezza。作為治療甲狀腺眼病的罕見病藥物，2020年的商業(yè)化表現(xiàn)頗為亮眼，是罕見病藥物領(lǐng)域有史以來商業(yè)表現(xiàn)出彩的上市產(chǎn)品之一。

       甲狀腺眼病最重要原因是甲狀腺功能亢進(jìn)(簡稱甲亢)。淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的反應(yīng)導(dǎo)致眼外軟組織的反應(yīng)性增生，特別是眼外肌的增生。患者通常表現(xiàn)為雙眼突出，眼干。眼外肌的增粗會(huì)影響眼球的運(yùn)動(dòng)并壓迫眶尖處的視神經(jīng)。

       Tepezza是一種人類單克隆I GF-1R抑制劑，采用靜脈輸注，每三周一次，總共輸注八次，每次輸液大約需要60-90分鐘，治療通過提供替代的非手術(shù)治療選擇，可使患者免于需要多次侵入性手術(shù)。

       治療6個(gè)月后，與接受安慰劑治療的患者眼球突出減少率10%-20%相比，接受Tepezza治療的患者眼球突出減少比例更高，可達(dá)71%-83%。

       根據(jù)FactSet的數(shù)據(jù)，分析師預(yù)計(jì)，Horizon今年將從Tepezza收獲20億美元的銷售額。Tepezza作為公司產(chǎn)品銷售業(yè)績的主要貢獻(xiàn)點(diǎn)，2022年全年銷售業(yè)績約為19.66億，2023年第一季度銷量為4.05億美元。

       Horizon的另一款重磅產(chǎn)品，是用于治療不受控制的痛風(fēng)的Krystexxa，適用于治療對(duì)常規(guī)療法無效的成年患者的慢性痛風(fēng)，也稱為不受控制的痛風(fēng)。作為第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲準(zhǔn)用于不受控制的痛風(fēng)的生物療法，Krystexxa 通過大幅降低疾病的身體負(fù)擔(dān)改變了痛風(fēng)不受控制的患者的治療過程。

       痛風(fēng)是最常見的炎性關(guān)節(jié)炎類型之一，影響全球5500多萬人，主要影響下肢（腳、腳踝和膝蓋）關(guān)節(jié)。它由高尿酸血癥引起?；颊呖赏蝗怀霈F(xiàn)急性痛風(fēng)發(fā)作，這是由于尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)內(nèi)積聚，引起關(guān)節(jié)突然、劇烈發(fā)作的疼痛、腫脹、紅腫和壓痛。

       Krystexxa是一種聚乙二醇重組尿酸酶，可將尿酸鹽轉(zhuǎn)化為水溶性液體尿囊素，利于從體內(nèi)排出。針對(duì)的病患血清尿酸（serum uric acid，sUA）值不正常，且無法通過以最大劑量的黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制劑來控制。

       Krystexxa聯(lián)合甲氨蝶呤療法在2022年被FDA批準(zhǔn)。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示有71%被隨機(jī)分配接受Krystexxa與甲氨蝶呤雙藥物聯(lián)合治療的病患（71/100）達(dá)到主要終點(diǎn)，而只有39%接受Krystexxa與安慰劑的病患（20/52）達(dá)成此數(shù)值（p<0.0001）。在第12個(gè)月時(shí)，有60%雙藥物組病患（60/100）達(dá)成完全緩解（CR），而只有31%接受聯(lián)合安慰劑組病患（16/52）達(dá)成完全緩解（p<0.001）。

       Krystexxa 2023年第一季度銷售額為1.87億美元，預(yù)計(jì)全年的銷售額將達(dá)到7.06億美元。

       “反壟斷”概念

       重磅藥物組合成為原罪

       此次被“重點(diǎn)關(guān)照”的藥物，即為Tepezza與Krystexxa。

       聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)（FTC）認(rèn)為，安進(jìn)（Amgen）可以利用其現(xiàn)有的產(chǎn)品組合，強(qiáng)化Horizon治療甲狀腺眼病Tepezza和慢性痛風(fēng)Krystexxa的“壟斷地位”。安進(jìn)可能會(huì)利用已有重磅藥物的銷售返點(diǎn)來對(duì)保險(xiǎn)公司和藥房福利管理人員（PBM）施壓，促進(jìn)Tepezza和Krystexxa的銷售。

       通常，該機(jī)構(gòu)對(duì)生物制藥交易提出的反壟斷意見涉及特定的產(chǎn)品或市場(chǎng)重疊，公司可以通過剝離資產(chǎn)來解決。例如，Celgene在被百時(shí)美施貴寶收購之前將Otezla出售給安進(jìn)，而Allergan在被AbbVie并購之前出售了一種實(shí)驗(yàn)藥物。而此次反壟斷挑戰(zhàn)標(biāo)志著FTC首次在審查中超越特定產(chǎn)品的重疊，轉(zhuǎn)而關(guān)注公司圍繞藥品定價(jià)的行為。

       聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)競(jìng)爭局局長霍莉·維多娃（Holly Vedova）在周二的一份措辭強(qiáng)烈的聲明中表示：“制藥行業(yè)的猖獗整合，讓強(qiáng)大的公司得以大幅提高處方藥價(jià)格，拒絕患者獲得更多負(fù)擔(dān)得起的仿制藥，并阻礙了救生市場(chǎng)的創(chuàng)新。…今天的行動(dòng)是聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)（FTC）對(duì)制藥公司并購的一次挑戰(zhàn)，向市場(chǎng)發(fā)出了一個(gè)明確的信號(hào)：聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)（FTC）將毫不猶豫地挑戰(zhàn)那些使制藥企業(yè)集團(tuán)能夠以犧牲消費(fèi)者和公平競(jìng)爭為代價(jià)來鞏固壟斷地位的合并。”

       安進(jìn)（Amgen）和地平線（Horizon）在特定的候選藥物管線上確實(shí)存在產(chǎn)品重疊，但兩家公司在這些領(lǐng)域沒有形成商業(yè)壟斷的實(shí)力。Horizon公司的抗IL7Ra抗體ADX-914和安進(jìn)公司的OX40抗體rocatinlimab正在開發(fā)中，用于治療特應(yīng)性皮炎。此外，Horizon正在開發(fā)用于狼瘡的達(dá)西單抗，而Amgen有兩種狼瘡候選藥物，最近在中期試驗(yàn)中失敗。

       聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)（FTC）認(rèn)為，安進(jìn)（Amgen）27種已批準(zhǔn)藥物（包括TNF阻滯劑Enbrel和口服牛皮癬藥物Otezla）的產(chǎn)品組合的年銷售額為248億美元，這可能會(huì)使該公司有能力向保險(xiǎn)公司和藥房福利管理人員施壓，迫使他們接受Horizon甲狀腺眼藥Tepezza和痛風(fēng)療法Krystexxa的高價(jià)。

       在證券備案文件中，Horizon稱其Tepezza“沒有直接批準(zhǔn)的競(jìng)爭”，Krystexxa“面臨有限的直接競(jìng)爭”。因此，Horizon對(duì)這些藥物收取極高的價(jià)格-Tepezza六個(gè)月療程約35萬美元，Krystexxa年治療費(fèi)用約65萬美元。

       安進(jìn)擁有利用其廣泛的重磅炸 彈藥物組合獲得優(yōu)于潛在競(jìng)爭對(duì)手優(yōu)勢(shì)的歷史。該公司進(jìn)行了跨市場(chǎng)捆綁銷售，這涉及對(duì)Enbrel等產(chǎn)品的條件折扣（或提供增量折扣），以換取安進(jìn)藥品在不同產(chǎn)品市場(chǎng)的保險(xiǎn)公司和PBMs受保藥物列表中的優(yōu)先位置。FTC認(rèn)為，鑒于安進(jìn)現(xiàn)有藥物的廣泛采用，及其可能提供的返點(diǎn)，對(duì)于較小的競(jìng)爭對(duì)手來說，與Tepezza和Krystexxa競(jìng)爭存在困難。

       安進(jìn)和Horizon的回應(yīng)

       作為回應(yīng)，安進(jìn)表示對(duì)聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)的決定感到失望，并繼續(xù)致力于完成此次收購。安進(jìn)認(rèn)為聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)關(guān)于藥品捆綁的說法完全是推測(cè)性的，并沒有反映出現(xiàn)實(shí)的市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，并承諾不捆綁Horizon產(chǎn)品。分析人士認(rèn)為，Tepezza、Kyrstexxa和Uplizna所在的孤兒疾病中，藥物捆綁的做法并不常見。但FTC仍在采取行動(dòng)阻止該交易。

       Horizon也回應(yīng)了FTC的聲明，其在一份聲明中表示，該訴訟僅植根于一種可能性，即未來可能與付款人簽訂“捆綁”合同，而不是競(jìng)爭重疊問題。

       鑒于現(xiàn)有專利到期的困境，安進(jìn)迫切需要額外的產(chǎn)品來推動(dòng)收入增長。因此，預(yù)計(jì)安進(jìn)將在法庭上與聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)對(duì)抗到底。

       可能的影響

       與此同時(shí)，聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)的做法可能會(huì)給其他生物制藥交易潑冷水。此次FTC提起訴訟意味著其對(duì)制藥行業(yè)的很多大型并購交易可能都會(huì)采取類似的態(tài)度和做法。在經(jīng)歷了2022年相對(duì)緩慢的一年之后，得益于輝瑞、默克公司、賽諾菲公司和葛蘭素史克公司（GSK）的一系列生物制藥收購，生物制藥交易市場(chǎng)交易日漸回暖。但此事件之后，SVB證券分析師認(rèn)為，針對(duì)安進(jìn)地平線交易的反壟斷挑戰(zhàn)對(duì)生物制藥的交易情緒總體上是負(fù)面的，此舉將抑制整個(gè)生物技術(shù)行業(yè)的并購熱情。

       Horizon的股票在周二的上市前交易中暴跌了17%，而安進(jìn)的股票則略有上漲。同樣，面臨輝瑞430億美元收購的Seagen，昨日股價(jià)下跌6%。

       這次FTC從挑戰(zhàn)定價(jià)話語權(quán)的角度向重磅藥物云集的巨頭揮出了沉重一擊，這是否會(huì)對(duì)巨頭買買買的擴(kuò)張模式造成影響、對(duì)中小企業(yè)的生存空間開拓出一線生機(jī)、對(duì)過高藥物價(jià)格抑制形成良性的幫助？讓我們持續(xù)的拭目以待。