近日，ImmunoGen宣布其FRα ADC藥物Elahere III期驗證臨床MIRASOL成功達到主要終點。受該消息影響，ImmunoGen股價大漲135.77%。

       Elahere是一款靶向葉酸受體-α（FRα）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），主要適用于治療FRα陽性對鉑耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成年患者，且這些患者之前接受過一到三種全身治療方案。

       此次公布的MIRASOL試驗一共招募了453名患者，結(jié)果顯示：Elahere治療組相比于IC化療組（卡鉑+伊立替康），中位總生存期（mOS）從12.75個月延長到16.46個月，死亡風險降低33%；中位無進展生存期（mPFS）從3.98個月延長到5.62個月，疾病進展或死亡風險降低35%。Elahere組中研究者評估的客觀緩解率（ORR）為 42.3%，包括12個完全緩解（CR），而IC化療組為15.9%，無CR。安全性方面，與IC化療相比，Elahere不良事件發(fā)生率更低，沒有發(fā)現(xiàn)新的不良安全信號。

       ImmunoGen 表示，隨著MIRASOL試驗獲得成功，Elahere有潛力成為治療FRα陽性的卵巢癌新標準。

       FRα靶點簡介

       葉酸受體-α（FRα）是一種由FOLR1編碼，位于細胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白（糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白），其分子量約為38-40KD。FRα最初發(fā)現(xiàn)是作為葉酸結(jié)合蛋白，后來發(fā)現(xiàn)其除了運送葉酸外還參與調(diào)控腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

FRα靶向藥物在癌癥診治中的臨床應(yīng)用

來源：Nature Reviews Clinical Oncology

       正常組織中，F(xiàn)Rα幾乎不表達。但在腫瘤組織中，F(xiàn)Rα卻廣泛高表達，特別是在非小細胞肺癌（14-74%）、三陰性乳腺癌（35-68%）、間皮瘤（72-100%）、上皮性卵巢癌（76-89%）等腫瘤中。因此，F(xiàn)Rα成為開發(fā)腫瘤靶向藥物的理想靶點。

       FRα在腫瘤組織中高表達

來源：https://doi.org/10.1038/ s41571-020-0339-5

       研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Rα主要通過以下機制參與腫瘤調(diào)控：一方面，F(xiàn)Rα與葉酸結(jié)合后，會啟動細胞內(nèi)調(diào)節(jié)信號網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)非受體酪氨酸激酶PEAK1的磷酸化，以促進ERK和STAT3的激活，進而調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖和生長。另一方面，F(xiàn)Rα通過下調(diào)細胞間粘附分子E-鈣粘蛋白，使得腫瘤細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此，理論上通過抑制FRα，可以控制腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲。然而，靶向FRα的藥物研發(fā)卻歷經(jīng)坎坷。

       單抗、小分子偶聯(lián)藥物折戟，ADC帶來曙光

       FRα雖然是一個理想靶點，但其藥物研發(fā)卻并非一帆風順。2013年，衛(wèi)材研發(fā)的靶向FRα的人源化單抗Farletuzumab相繼在上皮性卵巢癌、肺癌臨床試驗中失?。?014年，Endocyte公司研發(fā)的靶向FRα的小分子偶聯(lián)藥物Vintafolide也因為未達到臨床試驗主要終點，再度宣告失敗。

       直到2022年，美國Immunogen公司的Elahere（Mirvetuximab Soravtansine，IMGN853）改變了這一現(xiàn)狀。Elahere作為一款FRα ADC，其選用微管抑制劑DM4作為毒素分子，由可裂解的linker SPDB連接至FRα受體。在一項關(guān)鍵臨床II期SORAYA研究中，共招募106名FRα高表達的鉑耐藥卵巢癌患者。結(jié)果顯示，研究者和BICR評估的ORR分別為32.4%和31.6%；mDOR分別為6.9和11.7個月；mPFS分別為4.3和5.5個月。

       基于這一臨床結(jié)果，F(xiàn)DA于2022年11月加速批準Elahere上市，F(xiàn)Rα的成藥性在ADC領(lǐng)域率先得到了驗證。不過Elahere仍然存在很大的待優(yōu)化空間。療效方面，Elahere只對高表達FRα的卵巢癌患者有效，對FRα中低表達的患者則未能在統(tǒng)計學意義上提高PFS。安全性方面，眼毒 性是不能忽視的問題，包括視力模糊、角膜病等，在臨床試驗中，一名患者因視力障礙而終止治療，還有31%的患者在使用Elahere時發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。另外，在Elahere的處方信息中，包含了眼毒 性的黑框警告。

       2020年，華東醫(yī)藥與Immunogen達成獨家臨床開發(fā)及商業(yè)化協(xié)議，華東醫(yī)藥向Immunogen支付4000萬元美元首付款和最高達2.65億美元的里程碑費用，獲得Elahere在大中華區(qū)的獨家臨床開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。

       FRα尚處藍海，后來者尋找突圍通道

       Elahere的缺陷，給了后來者突圍機會。目前FRα賽道尚不擁擠，全球進入臨床階段的FRα ADC只有寥寥數(shù)款。

       01 Sutro Biopharma：STRO-002

       STRO-002是美國Sutro公司開發(fā)的第三代ADC，其抗體部分使用的無細胞蛋白合成技術(shù)，以及通過非天然氨基酸進行ADC定點偶聯(lián)技術(shù)，均有較高的技術(shù)壁壘，有望解決傳統(tǒng)ADC非定點偶聯(lián)所造成的產(chǎn)品在藥學質(zhì)量和藥理等方面的問題。STRO-002采用的連接子為蛋白酶可裂解的Val-Cit-PABA，其小分子荷載為海洋提取物哈米特林的衍生物，這是一種新型微管抑制劑和P糖蛋白泵的弱底物，具有抵抗耐藥的潛力。

       在I期臨床試驗中，數(shù)據(jù)顯示，在41名接受過至少2線治療的鉑耐藥或復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，ORR為31.7%，mPFS為4.3個月。其中FRα TPS＞25%的人群中，32名可評估的受試者中，ORR為37.5%，mPFS為6.1個月。安全性方面，最常見的3-4級AE包括中性粒細胞減少癥和關(guān)節(jié)痛。

       2021年，天士力生物獲得Sutro獨家許可，在區(qū)域內(nèi)（即中國大陸、中國香港及澳門特別行政區(qū)、中國臺灣地區(qū)）獨家開發(fā)、注冊、商業(yè)化STRO-002。根據(jù)協(xié)議約定，天士力將向Sutro支付4000萬美元首付款和潛在最高3.45億美元的開發(fā)及商業(yè)化里程碑付款，以及約定比例的銷售額提成。

       02 衛(wèi)材：MORAb-202

       MORAb-202是由衛(wèi)材研發(fā)的一款FRα ADC藥物，由抗FRα單抗Farletuzumab、可剪切l(wèi)inker和微管蛋白抑制劑艾日布林偶聯(lián)而成。

       在2022 ASCO年會上，衛(wèi)材公布了MORAb-202的臨床研究Study 101數(shù)據(jù)，隊列1的24名患者接受了0.9mg/kg劑量藥物治療，ORR為31.6%；隊列2的21名患者接受了1.2mg/kg藥物治療，ORR為50.0%。安全性方面，最常見的TEAE為間質(zhì)性肺?。↖LD），大部分為低級別。

       2021年，BMS和衛(wèi)材宣布共同開發(fā)和商業(yè)化MORAb-202，根據(jù)協(xié)議條款，BMS將向衛(wèi)材支付6.5億美元的首付款，及高達24.5億美元的潛在里程碑費用。衛(wèi)材負責MORAb-202在日本、中國、亞太地區(qū)、歐洲的銷售，BMS則負責在美國和加拿大的銷售。

       03 百奧泰：BAT8006

       百奧泰在2021年相繼終止2款A(yù)DC（BAT8001、BAT8003）的后續(xù)開發(fā)后，繼續(xù)死磕這一領(lǐng)域。2022年3月，CDE官網(wǎng)顯示，百奧泰的BAT8006臨床試驗申請獲批，用于治療晚期實體瘤患者。

       BAT8006由重組人源化抗FRα抗體與毒 性小分子拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，通過自主研發(fā)的可剪切連接子連接而成，具有高效的抗腫瘤活性，毒素小分子有很強的細胞膜滲透能力，具備旁觀者效應(yīng)，能夠有效克服腫瘤細胞的異質(zhì)性。同時，BAT8006具有很好的穩(wěn)定性和安全性，血漿中釋放的毒素小分子極低，降低了脫靶毒 性的風險。初步數(shù)據(jù)顯示，6名卵巢癌患者中4名治療效果為部分緩解（PR），2名為疾病穩(wěn)定（SD）。BAT8006是首 款進入臨床的國產(chǎn)FRα ADC。

       小     結(jié)

       總的來說，F(xiàn)Rα靶點的難度較高，全球范圍內(nèi)研發(fā)的企業(yè)也較少，不過這并不意味著FRα賽道的競爭不激烈。后來者要想脫穎而出，既要做到藥物療效突出，又要控制不良反應(yīng)，這將是一個不小的挑戰(zhàn)。不過高風險往往意味著高回報，F(xiàn)Rα作為競爭較少但有明確成藥可能的ADC靶點，可避免同質(zhì)化競爭，形成差異化優(yōu)勢，對于意圖布局ADC的國內(nèi)藥企來說，與其在紅海靶點內(nèi)卷，不如試試這個賽道。

       參考來源

       1.Mariana Scaranti et al，Exploiting the folate receptor α in oncology，Nat Rev Clin Oncol . 2020 Jun;17(6):349-359.

       2.《研究報告 | FRα靶點在研現(xiàn)狀》,bioSeedin柏思薈,2021-08-11.

       3.https://www.sutrobio.com/wpcontent/uploads/2020/12/SutroBiopharma_Corporate-Deck_6.1.21_Final-Website.pdf.