又一家?guī)畎捳钜?苗企業(yè)來(lái)了。

       帶狀皰疹這種俗稱(chēng)“蛇纏腰”“纏腰龍”，會(huì)喚起不少人疼痛、流膿的回憶。特別是在50歲以上的患病人群中，很大一部分都留下了后遺癥?？梢哉f(shuō)，帶狀皰疹疫 苗的重要性之于中老年人，不亞于HPV之于女性。但在過(guò)去，帶狀皰疹疫 苗不論是供應(yīng)量還是價(jià)格，始終無(wú)法滿(mǎn)足市場(chǎng)需求。

       需求強(qiáng)烈，且極大地未被滿(mǎn)足，帶狀皰疹疫 苗市場(chǎng)自然引得眾多疫 苗企業(yè)爭(zhēng)先恐后地進(jìn)入。這其中，綠竹生物是亮眼的一家。

       圖片來(lái)源：官網(wǎng)

       被智飛生物“掏空”

       與近年來(lái)一眾被單獨(dú)拆分上市的疫 苗企業(yè)不同，綠竹生物成立至今已有22個(gè)年頭，但神奇的是其目前仍未有產(chǎn)品商業(yè)化上市。

       這是為何？

       追溯歷史，綠竹生物成立于2001年。彼時(shí)，由智飛生物實(shí)際控制人蔣仁生與張琰平、吳冠江共同出資設(shè)立了綠竹生物，三人分別持股50%、45%、5%。

       自成立以來(lái)，綠竹生物來(lái)已成功研制了3種多糖蛋白結(jié)合疫 苗（Hib、AC-Hib和AC結(jié)合）、2種多糖疫 苗（ACYW135和AC多糖）和1種病毒滅活疫 苗（EV71），其中5款上市產(chǎn)品和1款在研產(chǎn)品均通過(guò)與智飛生物的合資公司智飛綠竹轉(zhuǎn)讓至智飛生物。

       智飛綠竹于2003年10月成立，成立時(shí)綠竹生物持股80%、蔣仁生持股15%、孔健持股5%。2008年起，經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的重組，智飛生物分別以4666.7萬(wàn)元、800萬(wàn)元、533.3萬(wàn)元的價(jià)格，收購(gòu)了張琰平、孔健、蔣先敏持有的智飛綠竹29.4%、5.04%、3.36%股權(quán)，完成了對(duì)智飛綠竹的全部控制。

       經(jīng)過(guò)這一“收購(gòu)式”的重組，智飛生物于2010年9月成功上市。從綠竹生物轉(zhuǎn)讓走的多款疫 苗為智飛生物帶來(lái)了數(shù)十億元的豐厚業(yè)績(jī)。

       被智飛生物“掏空”的綠竹生物也在2013年進(jìn)行了股份制改革，由孔健、張琰平及蔣先敏分別擁有股份制改革后的綠竹生物61%、35%及4%權(quán)益。

       2019年起，綠竹生物進(jìn)行了多輪融資，其中，A輪融資2.5億元、B輪3.5億元、B+輪1.2億元、C輪2.18億元。截至C輪融資結(jié)束，綠竹生物投后估值達(dá)44.2億元。

       在投資股東中，我們看到了很多投資界大佬和同行業(yè)的身影，包括賽升藥業(yè)、建銀國(guó)際、和瑞創(chuàng)投、麗珠醫(yī)藥、泰格醫(yī)藥、屹唐創(chuàng)投等機(jī)構(gòu)。其中，賽升藥業(yè)持有綠竹生物IPO前7.16%股份、麗珠醫(yī)藥持有1.21%、泰格醫(yī)藥持有1.21%等。

       綠竹生物IPO前股東結(jié)構(gòu)

來(lái)源：招股書(shū)

       盡管多項(xiàng)疫 苗技術(shù)轉(zhuǎn)讓至智飛生物，但綠竹生物憑借創(chuàng)始人孔健及其團(tuán)隊(duì)在人類(lèi)疫 苗和免疫學(xué)領(lǐng)域30多年的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)知識(shí)，打造了五個(gè)技術(shù)平臺(tái)，建立了多元化及先進(jìn)的產(chǎn)品管線(xiàn)。

       多重優(yōu)勢(shì)

       創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)孔健、張琰平及蔣先敏均有超過(guò)35年的研究工作經(jīng)歷?？捉≡趧?chuàng)立綠竹生物以前，曾于北京生物制品研究所工作逾14年，離職前是北京生物制品研究所科技開(kāi)發(fā)處處長(zhǎng)及免疫診斷研究室主任，還曾在中國(guó)生物制品總公司擔(dān)任生物醫(yī)學(xué)研究員；張琰平和蔣先敏也均曾是北生所的研究員。

       通過(guò)使用自研的Fabite技術(shù)平臺(tái)及哺乳動(dòng)物表達(dá)技術(shù)平臺(tái)，綠竹生物目前建立的產(chǎn)品管線(xiàn)包括了7款在研項(xiàng)目，包括3款疫 苗（重組帶狀皰疹疫 苗、重組水痘疫 苗和重組狂犬病疫 苗）、1款阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥和3款雙抗（CD3/CD19、CD33/CD3、CD19/CD3）。

       綠竹生物研發(fā)管線(xiàn)

來(lái)源：招股書(shū)

       從綠竹生物的這條管線(xiàn)中，我們看到，重組水痘疫 苗、重組狂犬病疫 苗、CD33/CD3雙抗和CD19/CD3雙抗，還處于臨床前研發(fā)狀態(tài)，有為沖擊IPO而湊數(shù)之嫌疑；生物類(lèi)似藥阿達(dá)木單抗處于臨床II期，在國(guó)內(nèi)的進(jìn)度上完全沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)力。

       只有一款重組帶狀皰疹最為亮眼。

       重組帶狀皰疹疫 苗LZ901是綠竹生物自主研發(fā)的核心產(chǎn)品，預(yù)計(jì)將成為全球首 款具有四聚體分子結(jié)構(gòu)的帶狀皰疹疫 苗。

       LZ901是一種重組的四聚體融合蛋白，由與兩個(gè)Fc結(jié)合的VZV gE組成，以模擬VZV（水痘帶狀皰疹病毒）入侵人體時(shí)，VZV抗原與抗體結(jié)合形成的免疫復(fù)合物。APC（抗原呈遞細(xì)胞）表面的Fc受體與LZ901抗原的兩個(gè)Fc區(qū)結(jié)合，然后通過(guò)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的吞噬作用或B細(xì)胞的受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用將其內(nèi)化，并降解為肽片段。

       然后APC將這些肽片段與II類(lèi)主要組織兼容性復(fù)合體（MHC）分子共同呈現(xiàn)或與I類(lèi)MHC分子交叉呈現(xiàn)在其細(xì)胞膜的表面。輔助型(CD4+)T細(xì)胞識(shí)別并與APC膜上的LZ901抗原II類(lèi)MHC分子復(fù)合物或LZ901抗原I類(lèi)MHC分子復(fù)合物相互作用。這種相互作用誘導(dǎo)了基于Th2的體液免疫反應(yīng)，并啟動(dòng)了細(xì)胞毒 性(CD8+)T細(xì)胞，通過(guò)凋亡殺死感染VZV的細(xì)胞。除了向輔助型(CD4+)T細(xì)胞呈遞LZ901抗原外，B細(xì)胞還產(chǎn)生中和抗體以中和VZV，并形成記憶反應(yīng)，對(duì)VZV提供長(zhǎng)期保護(hù)。

       LZ901的作用原理

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       目前在中國(guó)，只有一款葛蘭素史克（GSK）的基因重組亞單位帶狀皰疹疫 苗Shingrix上市銷(xiāo)售。

       雖然LZ901及Shingrix均是利用重組蛋白技術(shù)，但LZ901的機(jī)制與Shingrix不同，且兩者均有顯示抗原的不同細(xì)分技術(shù)路線(xiàn)和方法。

       Shingrix采用創(chuàng)新的佐劑技術(shù)，而LZ901具有創(chuàng)新的四聚體分子結(jié)構(gòu)。Shingrix具有與VZV gE相同的分子結(jié)構(gòu)，其依賴(lài)于免疫興奮劑QS21等佐劑的添加來(lái)增強(qiáng)gE蛋白的免疫原性，因?yàn)間E蛋白質(zhì)的細(xì)胞外區(qū)域依賴(lài)添加具有強(qiáng)免疫刺激劑的佐劑來(lái)刺激gE蛋白質(zhì)產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫原性；LZ901具有四聚體分子結(jié)構(gòu)，由VZV gE結(jié)合到兩個(gè)Fc，以于VZV侵入機(jī)體時(shí)模仿VZV抗原綁定至抗體時(shí)形成的免疫復(fù)合物。

       LZ901的四聚體分子結(jié)構(gòu)

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       今年2月份，綠竹生物發(fā)布LZ901與Shringrix的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，LZ901擁有多方面的顯著優(yōu)勢(shì)。

       安全性方面，與Shingrix組、安慰劑組相比，LZ901高/低劑量組觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度與安慰劑組相當(dāng)，均遠(yuǎn)低于Shingrix組。

       免疫反應(yīng)方面，根據(jù)于中國(guó)進(jìn)行的LZ901的I期臨床試驗(yàn)收集的免疫原性數(shù)據(jù)，已經(jīng)證明與Shingrix相比，LZ901全程接種后抗VZV抗體水平并無(wú)顯著差異，表明LZ901的免疫原性不低于Shingrix。

       另外，LZ901還擁有價(jià)格優(yōu)勢(shì)。Shingrix定價(jià)為每針人民幣1600元，每次治療共注射兩針；而LZ901的零售價(jià)預(yù)計(jì)約為500至800元一針，每個(gè)療程共注射兩針且不需要第三劑加強(qiáng)針，價(jià)格更經(jīng)濟(jì)實(shí)惠。

       根據(jù)GSK年報(bào)顯示，2022年,shingrix全球銷(xiāo)售額32億美元，而且還在爆炸性增長(zhǎng)中。帶狀皰疹疫 苗這一誘人的市場(chǎng)，吸引了眾多Biotech紛至沓來(lái)。

       廣闊的藍(lán)海

       帶狀皰疹是一種病毒感染，會(huì)引致疼痛的皮疹，癥狀包括該區(qū)域的疼痛、瘙癢或刺痛，隨后會(huì)發(fā)展為皮疹，最常見(jiàn)的并發(fā)癥是帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)，約9%至34%的帶狀皰疹患者存在發(fā)生PHN的潛在風(fēng)險(xiǎn)。帶狀皰疹的其他并發(fā)癥可能導(dǎo)致涉及眼睛的嚴(yán)重并發(fā)癥，包括失明，在罕見(jiàn)情況下，它還可能導(dǎo)致肺炎、聽(tīng)力問(wèn)題、腦部炎癥或死亡。

       在中國(guó)，50歲及以上人群帶狀皰疹新發(fā)病例數(shù)從2015年的250萬(wàn)例增至2021年的390萬(wàn)例，復(fù)合年增長(zhǎng)率為7.8%；預(yù)期到2025年增加至490萬(wàn)例。

       但是中國(guó)50歲及以上人群的帶狀皰疹接種率依然非常之低，2020年的疫 苗接種率僅0.04%。

       隨著公眾對(duì)帶狀皰疹的認(rèn)識(shí)不斷提高以及可用的帶狀皰疹疫 苗數(shù)量的增加，預(yù)計(jì)中國(guó)的帶狀皰疹疫 苗市場(chǎng)會(huì)顯著增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)從2021年至2025年按103.8%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)至2025年的108億元，并至2030年增長(zhǎng)至281億元。

       2015年至2030年中國(guó)帶狀皰疹疫 苗市場(chǎng)

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       截至目前，全球共有四款帶狀皰疹疫 苗上市，分別為默克的Zostavax、葛蘭素史克的Shingrix、SK的SkyZoster及百克生物的感維。其中，SkyZoster在韓國(guó)銷(xiāo)售且其市場(chǎng)份額占全球帶狀皰疹市場(chǎng)約1.0%；Zostavax是減毒活疫 苗，由于預(yù)防的有效性低且市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力疲弱，已在美國(guó)停產(chǎn)。

       按銷(xiāo)售收益計(jì)，2021年，Shingrix占近99%的全球市場(chǎng)份額。不過(guò)這一現(xiàn)狀在中國(guó)隨著百克生物帶狀皰疹減毒活疫 苗的上市而打破。

       今年1月，備受關(guān)注的百克生物的帶狀皰疹減毒活疫 苗獲批上市，成為首 款國(guó)產(chǎn)帶狀皰疹疫 苗。不過(guò)可惜的是，如此重磅的疫 苗獲批并未為百克生物帶來(lái)估值溢價(jià)，原因可能是市場(chǎng)普遍不看好減毒活疫 苗的前景，另外就是后續(xù)競(jìng)品很快就要來(lái)了。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)共有四款帶狀皰疹疫 苗在研，除了綠竹生物外，還包括上海生物制品所的減毒活疫 苗（臨床II期）、中慧元通/上海怡道的重組疫 苗(CHO)（I/II期）、邁科康生物的重組疫 苗(CHO)（I期）。

       此前，萬(wàn)泰生物戰(zhàn)略性地放棄研發(fā)其減毒活帶狀皰疹疫 苗，因?yàn)镮I期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明其保護(hù)效果不及Shingrix。

       更有競(jìng)爭(zhēng)力的在研產(chǎn)品中，瑞科生物的新佐劑重組帶狀皰疹疫 苗REC610的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得菲律賓批準(zhǔn)，將與葛蘭素史克Shingrix進(jìn)行頭對(duì)頭的臨床研究；嘉晨西海的RNA帶狀皰疹疫 苗JCXH-105已在美國(guó)啟動(dòng)I期；沃森生物已在開(kāi)展帶狀皰疹mRNA疫 苗研究，可看作第三代帶狀皰疹疫 苗。

       國(guó)內(nèi)在研帶狀皰疹疫 苗情況

來(lái)源：招股書(shū)

       結(jié)語(yǔ)

       整體來(lái)看，綠竹生物的這款帶狀皰疹疫 苗在國(guó)內(nèi)進(jìn)度較快，且質(zhì)量很好，競(jìng)爭(zhēng)力極強(qiáng)。與Shingrix頭對(duì)頭的比較，對(duì)未來(lái)打開(kāi)國(guó)際市場(chǎng)也及其重要。帶狀皰疹疫 苗市場(chǎng)雖然是個(gè)廣闊的市場(chǎng)，但如果深究之下，這個(gè)市場(chǎng)其實(shí)是個(gè)存量市場(chǎng)。誰(shuí)能取得先發(fā)優(yōu)勢(shì)，誰(shuí)就能笑到最后。

       參考資料

       1.綠竹生物招股書(shū)

       2.《綠竹生物公布頭對(duì)頭研究數(shù)據(jù)，首秀新型帶狀皰疹疫 苗非凡實(shí)力》，格隆匯，2023-2-16