2023年4月26日，CDE官網(wǎng)顯示，君實(shí)生物自主研發(fā)的昂戈瑞西單抗（JS002）的新藥上市申請正式獲CDE受理。
根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)調(diào)研，本次的上市申報包括兩項(xiàng)適應(yīng)癥：1.原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性）和混合型血脂異常；2.用于成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥。申報規(guī)格分別為150mg（1ml）/支（預(yù)充式注射器）、150mg（1ml）/支（預(yù)充式自動注射器）。
來源：CDE官網(wǎng)
此次新藥上市申請主要基于三項(xiàng)注冊臨床試驗(yàn)（JS002-003、JS002-004、JS002-006）。
JS002-003和JS002-006是在原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性）和混合型高脂血癥患者中完成的兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究。JS002-004是在HoFH患者中完成的一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的II期臨床研究。
來源：藥渡數(shù)據(jù)庫
JS002-004是在HoFH患者中完成的一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的II期臨床研究。
來源：藥渡數(shù)據(jù)庫
JS002的系列臨床研究結(jié)果顯示其療效和安全性均可與已上市的進(jìn)口同類產(chǎn)品相媲美。
關(guān)于PCSK9
膽固醇在血液中以脂蛋白的形式存在。血漿中低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）是運(yùn)輸內(nèi)源性膽固醇的主要載體，LDL-C是低密度脂蛋白膽固醇，它的含量可以反映血漿中LDL的水平。LDL通過結(jié)合肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDL-R）被降解和轉(zhuǎn)化。
PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9）是一種新型的重磅降血脂靶點(diǎn)，它是一種主要由肝 臟合成分泌的前蛋白轉(zhuǎn)化酶，其基因位于人類1號染色體短臂上，于2003年被證實(shí)與人體內(nèi)膽固醇含量密切相關(guān)。PCSK9主要通過結(jié)合低密度脂蛋白受體（LDL-R），促進(jìn)其降解，從而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的清除率。
PCSK9抑制劑作用機(jī)制
來源：君實(shí)生物官網(wǎng)
關(guān)于昂戈瑞西單抗（JS002）
昂戈瑞西單抗（JS002）是君實(shí)生物自主研發(fā)的重組人源化抗PCSK9單克隆抗體，是首 個獲得該靶點(diǎn)臨床試驗(yàn)批件的藥物，也是君實(shí)生物慢性代謝管線中首 款進(jìn)入商業(yè)化申報階段的產(chǎn)品。此次獲得上市申請受理的兩項(xiàng)適應(yīng)癥既廣泛覆蓋了原發(fā)性高膽固醇血癥、混合型高脂血癥患者的臨床需求，更關(guān)注到了易被忽略的臨床罕見性疾病HoFH患者群體。
目前，君實(shí)生物已完成在原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥患者人群中的III期臨床研究，以及在純合子型家族性高膽固醇血癥患者中的II期臨床研究，在雜合子型家族性高膽固醇血癥患者中的3期臨床研究已完成入組。
昂戈瑞西單抗臨床研究進(jìn)展
來源：藥渡數(shù)據(jù)庫
PCSK9靶點(diǎn)競爭格局
根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)調(diào)研，截至目前，全球共有3款PCSK9抑制劑獲批上市，分別是安進(jìn)的依洛尤單抗注射液（Repatha，2015年8月上市）、賽諾菲的阿利西尤單抗注射液（Praluent，2015年7月上市）和諾華的Inclisiran（2021年12月）。
雖然賽諾菲的阿利西尤單抗領(lǐng)先安進(jìn)的依洛尤單抗注射液早上市1個月，但由于兩家的專利紛爭，Repatha始終在銷售上壓制Praluent，并于2021年進(jìn)入10億美元重磅藥物行列，而Praluent 2021年銷售額為4.211億美元（再生元財報記錄）。諾華的Inclisiran作為“三弟”，雖然失去先機(jī)，但其一年只需注射2次的便利性優(yōu)勢，市場潛力不容小覷，2022年前三季度銷售額達(dá)7000萬美元。Repatha和Praluent雙雙進(jìn)入國內(nèi)醫(yī)保，在世界三大醫(yī)藥市場之一的中國，進(jìn)入醫(yī)保后急速放量，也會會給二者帶來新的銷售奇跡。不過，Inclisiran的高便利性和依從性也許會是一匹黑馬。未來誰會成為“銷冠”，只能靠時間給我們一個答案。
國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)也看到了PCSK9靶向藥的商業(yè)價值，紛紛提前布局。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫不完全統(tǒng)計，國內(nèi)已有十多家制藥企業(yè)針對PCSK9靶點(diǎn)開展相應(yīng)藥物研發(fā)。其中，信達(dá)生物的托萊西單抗和君實(shí)生物的昂戈瑞西單抗臨床進(jìn)展最快，托萊西單抗于2022年6月13日向CDE遞交了上市申請；君實(shí)生物緊隨其后，昂戈瑞西單抗的NDA申請于今日獲CDE正式受理。恒瑞的SHR-1209、康方生物的Ebronucimab最高研發(fā)狀態(tài)處于III期臨床階段。天廣實(shí)、西威埃、信立泰的PCSK9單抗正在進(jìn)行II期臨床研究。天士力、京新藥業(yè)等多家企業(yè)的同靶點(diǎn)藥物處于I期臨床階段。此外，還有多家企業(yè)正在進(jìn)行相關(guān)藥物的臨川前研究。
根據(jù)《中國血脂管理指南（2023年）》，近年來，中國人群的血脂水平及血脂異?；疾÷示噬仙厔?，成人血脂異常的總體患病率高達(dá)35.6%。血脂異常，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的致病性危險因素，降低LDL-C水平可顯著減少ASCVD的發(fā)病及死亡危險。雖然現(xiàn)有的以他汀類藥物為基礎(chǔ)的降脂治療可顯著降低LDL-C水平及ASCVD風(fēng)險，但ASCVD高風(fēng)險人群的LDL-C降脂達(dá)標(biāo)率現(xiàn)狀仍然堪憂，尤其是ASCVD超高危/極高?；颊?，LDL-C達(dá)標(biāo)率更低，臨床上仍存在較大的未滿足的降脂治療需求。
純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）是由遺傳因素（主要是LDLR基因突變）所致的家族性高膽固醇血癥，是一種嚴(yán)重的可危及生命的罕見疾病。HoFH患者自出生就暴露在極高的LDL-C水平（通常＞13mmol/L）中，大多在青少年時期即出現(xiàn)廣泛的動脈硬化，若不積極治療，大多數(shù)患者會在30歲之前死亡。由于HoFH患者LDL-C水平異常升高，現(xiàn)有的以他汀類藥物為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降脂治療（包括降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用），仍不能達(dá)到指南推薦的目標(biāo)，無法滿足HoFH患者的降脂治療需求，HoFH患者仍處于極高的心血管風(fēng)險中。
他汀類藥物是目前主流的降膽固醇藥物。以國內(nèi)市場為例，據(jù)悉2021年全國公立醫(yī)院終端他汀類藥物及復(fù)方用藥等10個品種占據(jù)了調(diào)血脂市場的84.58%。臨床上仍然仍有10%-20%的患者對他汀類藥物不耐受或存在療效不佳。PCSK9抑制劑作為強(qiáng)效降低LDL-C水平的新型降脂藥物，已得到國內(nèi)外血脂管理指南的推薦，并得到臨床醫(yī)生的廣泛認(rèn)可。期待PCSK9單抗能夠早日獲批上市，為患者帶來新的治療選擇。
參考來源
CDE官網(wǎng)
君實(shí)生物官網(wǎng)
藥渡數(shù)據(jù)庫
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