計算機輔助藥物設計（CADD）始于20世紀70年代，當時科學家首次使用計算機來預測藥物分子對生物系統(tǒng)的影響。

       如今，CADD已成為藥物發(fā)現(xiàn)的一個重要工具，使研究人員能夠快速分析大型數(shù)據(jù)集并識別潛在的藥物靶點。

       隨著最近ChatGPT、GPT-4等為代表的人工智能技術的發(fā)展，或再掀AI研發(fā)熱潮！

       從CADD到AIDD，藥物「智造」進展如何？

       CADD的「前世今生」

       CADD開發(fā)了虛擬篩選方法，可用于尋找有希望的化合物進行藥物開發(fā)：

       結合人工智能（AI）、機器學習（ML）和深度學習（DL）等技術，可以處理大量的生物數(shù)據(jù)，從而在藥物開發(fā)過程中減少時間和成本；根據(jù)蛋白質(zhì)或配體的3D結構的可用性使用兩種不同的技術，它們被稱為基于結構的藥物設計(SBDD)和基于配體的藥物設計(LBDD)。

       在某些情況下，這兩種技術的結合在尋找先導分子方面表現(xiàn)出不錯的準確性。

       圖1 CADD概覽

       圖片來源：綜述論文1

       下表列舉了CADD常用的對接軟件。

       表1 常用CADD對接工具列表

       注：增量構建是一種藥物發(fā)現(xiàn)的方法，即通過添加與目標蛋白契合度高的片段，一步步構建藥物分子。這種方法可以減少搜索空間，提高尋找最 佳候選藥物的效率。增量構建可以使用不同的算法，如FlexX，它使用一套規(guī)則，根據(jù)其結合親和力和幾何形狀選擇和放置片段。

       資料來源：參考論文1

       目前流行的采樣算法有三種：形狀匹配、系統(tǒng)搜索（窮舉搜索、分段搜索和構象集合）和隨機搜索算法（如蒙特卡洛算法、遺傳算法、禁忌搜索法和群體優(yōu)化法）。而流行的評分函數(shù)主要可分為三類：力場、經(jīng)驗和基于知識的評分函數(shù)。

       作者發(fā)現(xiàn)商業(yè)對接軟件，可能比學術對接軟件有更好的性能。根據(jù)對1990年至2013年的所有分子對接文獻的分析，AutoDock12、GOLD12和Glide12是最常用的對接軟件。

       然而，這并不意味著這三個軟件比其他軟件更準確。更多關于分子對接程序的橫向評測可以參考文獻3。在文章里討論了多種分子對接軟件的效果，包括Autodock、Autodock Vina、Ledock、Rdock、UCSF DOCK、LigandFit、Glide、GOLD、MOE Dock、Surflex-dock等。

       其次，CADD在藥物發(fā)現(xiàn)過程中仍存在一些問題。

       比如使用CADD預測結合親和力的挑戰(zhàn)，在過去三十年的研究中由于蛋白質(zhì)柔性，水的行為，擁擠效應等影響依然無法僅僅依靠CADD做出可靠的、普遍的預測。

       另外，CADD只是產(chǎn)生想法，而藥物發(fā)現(xiàn)和生物學仍然需要非常多的實驗，和同行的交流中普遍感覺到目前藥物研發(fā)行業(yè)還是趨向保守。

       因此，CADD仍然被視為藥物發(fā)現(xiàn)過程的支持部門，而不是核心部門。

       AI驅動藥物設計的現(xiàn)狀

       過去十年來，人工智能（AI）一直在藥物發(fā)現(xiàn)領域取得進展：采用人工智能方法的生物技術公司，有150個小分子藥物正在研發(fā)，超15個已經(jīng)進入臨床試驗階段。

       據(jù)Exscientia公司報告，第一個由人工智能設計的候選藥物將在2020年初進入臨床試驗。該候選藥物DSP-0038是一種雙靶點5-HT1a受體激動劑和5-HT2a受體拮抗劑，是Exscientia和Sumitomo Dainippon Pharma之間合作的一部分。2021年5月宣布在美國啟動DSP-0038的1期臨床研究。

       近期涉及AI在藥物研發(fā)中應用的公司交易整理如下：

       表2 人工智能應用于藥物研發(fā)的部分交易

       資料來源：參考資料4

       最近，筆者有幸聆聽insilico medicine（英矽智能）團隊介紹他們最新的Pharma AI平臺，特別是引入了類似chatgpt的界面大大方便了沒有深厚計算機基礎的藥物研發(fā)用戶的使用門檻。

       圖2 英硅智能公司的PHARMA AI藥物研發(fā)平臺

       如圖所示，英硅智能公司致力于促進新藥發(fā)現(xiàn)和研發(fā)的三個領域:疾病靶點識別、合成生物學的生成和新型分子數(shù)據(jù)的生成、以及臨床試驗結果的預測

       與傳統(tǒng)藥物研發(fā)流程相比，引入GPT的AI藥物研發(fā)平臺還可以通過在研究和開發(fā)過程中減少失敗的嘗試次數(shù)來節(jié)省時間和資源。

       此外，可以根據(jù)已知的蛋白質(zhì)結構和化學反應，預測新的化合物和藥物靶點。這意味著研究人員可以更快地進行藥物篩選和評估，從而縮短藥物研發(fā)周期。然而，這些技術仍處于早期階段，需要進一步的發(fā)展和驗證，以確保其在藥物研發(fā)中的可靠性和安全性。

       然而，人工智能在藥物發(fā)現(xiàn)中的方法需要在未來更好地考慮藥物的體內(nèi)相關特性，數(shù)據(jù)生成和分析需要向更快、更低成本地到達安全和有效的藥物方向發(fā)展。

       未來已來：

       GPT打破壁壘

       GPT-4和ChatGPT是人工智能技術發(fā)展的縮影，具有影響藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的潛力。

       GPT-4可以提出新的化合物，從而加快和提高藥物發(fā)現(xiàn)的效率，也可能發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)方法未能發(fā)現(xiàn)的新藥。

       ChatGPT是一款會話式聊天機器人，可以找到具有類似性質(zhì)的化合物并對其進行修改，以確保它們沒有被專利。這些技術有潛力釋放海量數(shù)據(jù)的能量，加速藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的進程。

       下面，筆者就使用GPT工具來嘗試新藥研發(fā)初期常見的靶點立項基礎任務。

       筆者以正在研究的靶向河馬通路下游TEAD開發(fā)治療癌癥新藥為例，用GPT要求寫一份已知化合物抑制劑的清單，并給出一個郵件模板方便筆者寫信給CRO公司咨詢合成報價。

       圖3 ChatGPT關于TEAD抑制劑的回答

       為了比較，筆者嘗試了谷歌最新的BARD，結果如下：

       圖4 BARD關于相同問題的答案

       相比ChatGPT找到了CA3（CIL56）化合物，BARD提出了更多候選化合物，包括共價抑制劑TEAD347等。

       圖5 CA3的化學結構

       兩個GPT都提到了CA3這個化合物。

       通過Bing瀏覽器Edge dev版內(nèi)置的Chat繼續(xù)提問了解到CA3(CIL56)是一種小分子化合物，通過產(chǎn)生依賴鐵的活性氧（ROS）誘導細胞鐵死亡12。鐵死亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型細胞死亡方式，通常在細胞死亡過程中伴隨著大量鐵積累和脂質(zhì)過氧化反應。CA3(CIL56)對YAP1/Tead轉錄活性具有強烈的抑制作用，主要靶向具有CSC特性的YAP1高表達和治療耐藥性的食管腺癌細胞。

       圖6 使用bing chat可以通過互聯(lián)網(wǎng)更快找到可靠的參考來源

       英文郵件格式也很貼心的準備好，稍作修改即可發(fā)給CRO公司，大大提高了效率。

       圖7 地道英文生成的咨詢CRO公司合成目標化合物的商業(yè)郵件模板

       除了以上幾款人工智能軟件外，筆者還近距離體驗了一款天然產(chǎn)物與AI相結合的AI研發(fā)平臺——藥智NPAIEngine。

       據(jù)了解，NPAIEngine是一個天然產(chǎn)物+AI研發(fā)平臺，由藥智網(wǎng)與英國伯明翰大學何山教授等團隊合作打造，特別適用于聚焦于天然產(chǎn)物與中藥研發(fā)領域。

       據(jù)介紹該平臺匯聚了全球約3.5萬種植物、生物和礦物質(zhì)的57萬個天然產(chǎn)物，并應用了AIA Insights自主研發(fā)的核心AI算法。

       圖8 NPAIEngine天然產(chǎn)物AI研發(fā)平臺

       通過將天然產(chǎn)物中的化合物結構數(shù)據(jù)庫、化合物生物活性數(shù)據(jù)庫以及相應的疾病數(shù)據(jù)庫有機地結合起來，NPAIEngine的強大功能使得用戶能夠篩選出天然產(chǎn)物中的有效成分，并預測這些成分對于特定靶點或疾病的作用。

       另外，基于輸入的天然物化學結構利用藥物AI從頭設計算法，設計可合成性高、成藥性好、具有新穎專利結構的先導化合物優(yōu)化功能也即將年內(nèi)上線。

       小     結

       盡管AI在藥物開發(fā)中展現(xiàn)出了巨大的潛力，但也面臨著一些挑戰(zhàn)和障礙：基于人工智能的方法通常是數(shù)據(jù)密集型的，需要大量的數(shù)據(jù)集以獲得準確的結果。

       此外，基于人工智能的方法可能難以解釋，使得基于人工智能的藥物發(fā)現(xiàn)的結果難以解釋?；谌斯ぶ悄艿乃幬锇l(fā)現(xiàn)可能是昂貴的，因為它往往需要專門的硬件和軟件。不過筆者認為隨著GPT技術的普及，通過聊天方式就可以高效解決以往需要費時費力才能搞定的問題指日可待。

       接下來傳統(tǒng)藥物研發(fā)團隊，更多要關注新藥開發(fā)過程中數(shù)據(jù)質(zhì)量和可用性、算法可解釋性和可靠性、知識產(chǎn)權和監(jiān)管問題等。要充分利用AI在藥物開發(fā)中的價值，需要投資數(shù)據(jù)、技術、新技能和行為，并實現(xiàn)整個研發(fā)過程的轉型。傳統(tǒng)制藥公司需要及時跟上AI帶來的變革，并與AI先驅公司進行合作或競爭。

       參考文獻：

       1.Vemula,D.,Jayasurya,P.,Sushmitha,V.,Kumar,Y.N.and Bhandari,V.,2022.CADD,AI and ML in Drug Discovery:A Comprehensive Review.European Journal of Pharmaceutical Sciences,p.106324.

       2.Ledock介紹：生信云實證,ledock分子對接,ledock實證,虛擬篩選-速石科技BLOG(fastonetech.com)

       3.十種分子對接程序的綜合評價：基于多種蛋白-配體復合物、采樣能力和評分能力的預測精度-四川魔德科技有限公司(modekeji.cn)

       4.Tapping into the drug discovery potential of AI(nature.com)

       5.在藥物發(fā)現(xiàn)中采用人工智能https://www.bcg.com/publications/2022/adopting-ai-in-pharmaceutical-discovery

       6.How Artificial Intelligence is Changing Drug Discovery and Development?.https://www.delveinsight.com/blog/artificial-intelligence-in-drug-discovery

       7.AI in drug discovery and development:A brief commentary.https://www.pharmatutor.org/articles/ai-in-drug-discovery-and-development-a-brief-commentary

       8.AI&Machine Learning in Drug Discovery&Development(2022)-Insider Intelligence.https://www.insiderintelligence.com/insights/ai-machine-learning-in-drug-discovery-development/

       9.有關異黃酮Dracaeconolide B發(fā)表在JNP的論文https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jnatprod.2c00859

       10.NPAIengine平臺網(wǎng)址:https://app.npaiengine.com/login

       11.Hermite直播間｜精彩回顧：分子對接與打分函數(shù)：歷史、現(xiàn)狀與新工具