mRNA新冠疫 苗內(nèi)卷不止，癌癥疫 苗硝煙四起。

       “我們將尋求腫瘤新抗原疫 苗mRNA-4157的加速批準(zhǔn)。”今年3月6日，Moderna總裁Stephen Hoge在一場醫(yī)療保健年會上表示。面對Moderna的“挑釁”，兩周后BioNTech首席戰(zhàn)略官瑞安•理查森(Ryan Richardson)在SVB證券主辦的投資會議上毫不掩飾的表示：“我們的癌癥疫 苗BNT122與Moderna的mRNA-4157癌癥疫 苗有很多不同”。

       除了上述兩家，在新冠mRNA疫 苗上掉隊(duì)的另一德國疫 苗公司CureVac通過收購加碼癌癥疫 苗研發(fā)。

       隨著全球新冠疫情陸續(xù)結(jié)束，巨頭們的競爭轉(zhuǎn)向另一大藍(lán)海——mRNA癌癥疫 苗。

       mRNA技術(shù)具有廣泛的應(yīng)用前景，與其它技術(shù)相比具有研發(fā)周期短、可以實(shí)現(xiàn)快速迭代、無需高等級生物安全生產(chǎn)設(shè)施和有效性高等顯著優(yōu)勢。新冠疫情，加速了以mRNA疫 苗為代表的新疫 苗技術(shù)變革，目前mRNA技術(shù)相關(guān)的藥物研發(fā)主要集中在預(yù)防性疫 苗和治療性疫 苗領(lǐng)域。

       從中長期來看，隨著mRNA治療性癌癥疫 苗和mRNA新療法的成熟，mRNA技術(shù)有望為行業(yè)帶來新的增量。據(jù)中信證券預(yù)計，mRNA 腫瘤疫 苗有望在 2025年達(dá)到 0.5%滲透率，按照 2050 萬癌癥患者基數(shù)，個性化治療腫瘤疫 苗全療程 10 萬美元/人費(fèi)用計算，對應(yīng)市場規(guī)模 105 億美元。

       Moderna：腫瘤疫 苗有望拔得頭籌

       Moderna成立于 2010 年，總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市，2018 年在納斯達(dá)克上市。目前市值610億美元左右。公司致力于利用 mRNA 技術(shù)為患者創(chuàng)造新一代變革藥物和疫 苗，主要涉及傳染病、免疫腫瘤學(xué)、罕見疾病、心血管疾病和自身免疫疾病等領(lǐng)域。

       憑借成功商業(yè)化新冠 mRNA 疫 苗，Moderna 已經(jīng)成為一家研發(fā)管線豐富、現(xiàn)金流充足、引領(lǐng) mRNA技術(shù)變革的新興 BioPharma。2022全年?duì)I收192.63億美元，同比增長4.29%；凈利潤83.62億美元，同比下降31.47%；研發(fā)費(fèi)用32.95億美元，同比增長65.49%。

       今年4月6日，Modern/默沙東宣布，二者共同開發(fā)的個性化mRNA癌癥疫 苗mRNA-4157/V940聯(lián)用默沙東PD-1單抗Keytruda（帕博利珠單抗）用于完全切除后高危III/IV期黑色素瘤患者的輔助治療，已被歐洲藥品管理局(EMA)授予優(yōu)先藥物(PRIME)計劃指定，在今年2月已經(jīng)獲FDA突破性療法認(rèn)定。

       EMA根據(jù)2b期KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201試驗(yàn)的陽性數(shù)據(jù)授予PRIME方案稱號。兩家公司繼續(xù)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論2b期KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201試驗(yàn)的結(jié)果，并計劃在2023年啟動3期研究，并迅速擴(kuò)展到其他腫瘤類型，包括非小細(xì)胞肺癌。

       2023年3月6日，Moderna總裁Stephen Hoge表示將尋求腫瘤新抗原疫 苗mRNA-4157的加速批準(zhǔn)。

       2022年12月13日，Moderna公司與默沙東對外宣布，兩家公司聯(lián)合開發(fā)的個性化癌癥疫 苗mRNA-4157/V940與免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合療法，可將高危的III、IV期黑色素瘤患者死亡或復(fù)發(fā)風(fēng)險降低44%。消息宣布后，Moderna股價當(dāng)天上漲超過20%。

       同年10月，兩公司宣布達(dá)成協(xié)議，默沙東同意向莫德納支付2.5 億美元，以行使共同開發(fā)和商業(yè)化mRNA-4157/V940 的選擇權(quán)。mRNA-4157/V940，是基于Moderna的mRNA技術(shù)，并與默沙東的明星腫瘤療法Keytruda（K藥）聯(lián)用，探索治療高危黑色素瘤患者。

       在腫瘤疫 苗方面，Moderna除了mRNA-4157進(jìn)展到2期最快以外，還有2款mRNA-5671和mRNA-4359，目前還在1期階段。

       圖片來源：Moderna官網(wǎng)

       KRAS疫 苗（mRNA-5671）：

       mRNA-5671是針對KRAS突變的個體化腫瘤疫 苗。

       KRAS是一種在上皮性癌癥中頻繁突變的癌基因，主要是肺癌、結(jié)直腸癌(CRC)和胰 腺癌。與這些惡性腫瘤相關(guān)的四個最常見的KRAS突變是G12D、G12V、G13D和G12C，占KRAS突變的80%至90%。

       早在2018年，Moderna和MSD就開始合作開發(fā)這款疫 苗，但是2021年12月，MSD終止合作協(xié)議。Moderna在2022年報披露，由MSD公司領(lǐng)導(dǎo)的mRNA-5671第一階段研究的注冊已經(jīng)結(jié)束；Moderna從默沙東公司重新獲得了KRAS疫 苗(mRNA-5671)的所有權(quán)利，目前正在評估該項(xiàng)目的下一步工作。

       I期臨床試驗(yàn)主要是評估m(xù)RNA-5671作為單藥治療以及與pembrolizumab（KEYTRUDA）聯(lián)合治療KRAS突變晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、胰 腺癌患者的安全性和耐受性。

       Checkpoint cancer vaccine (mRNA-4359)：

       Moderna的檢查點(diǎn)候選疫 苗的初始適應(yīng)癥是晚期或轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤和NSCLC。黑素瘤

       是美國第五大最常見的癌癥診斷，約占所有新癌癥診斷的5%，占所有癌癥診斷的1.5% 。

       2022年9月，公司開始mRNA-4359的 1期研究中的第一批患者給藥。

       Moderna公司首席執(zhí)行官斯蒂芬·班塞爾（Stéphane Bancel）表示，這款mRNA-4157癌癥疫 苗與其開發(fā)的新冠病毒疫 苗使用相同的技術(shù)，因此安全性已經(jīng)過一定程度驗(yàn)證。未來除了與默沙東共同將該組合療法推廣至其他類型癌癥治療外，莫德納公司還打算檢驗(yàn)該mRNA疫 苗作為單藥治療癌癥的效力。

       從mRNA-4157癌癥疫 苗的2期臨床數(shù)據(jù)以及獲得FDA和EMA的突破療法認(rèn)定來看，Moderna有望在癌癥疫 苗獲批上市拔得頭籌。

       BioNTech：我們和Moderna不同

       BioNTech成立于 2008年，位于德國美因茨。公司致力于研發(fā)個性化的免疫治療方案，目前公司有30多個在研項(xiàng)目，25項(xiàng)進(jìn)入臨床階段，研發(fā)管線主要涵蓋mRNA疫 苗和治療（mRNA Vaccines and Therapeutics）、細(xì)胞療法（Cell Therapies）、抗體（Antibodies）以及小分子免疫調(diào)節(jié)劑（Small Molecule Immunomodulators）等。

       2022年全年?duì)I收173.11億歐元，同比下降8.8%。凈利潤為94.34億歐元，同比下降8.3%，研發(fā)費(fèi)用15.37億歐元，下降62%。

       目前BioNTech與Moderna競爭主要集中在腫瘤疫 苗上，即BNT122（BioNTech&基因泰克聯(lián)合開發(fā)）PK mRNA-4157（Moderna&MSD合作開發(fā)）。

       今年在SVB證券主辦的投資會議上，BioNTech首席戰(zhàn)略官瑞安?理查森(Ryan Richardson)特意強(qiáng)調(diào)了BioNTech和Moderna在腫瘤疫 苗研發(fā)上的幾個關(guān)鍵區(qū)別：

       BioNTech采用了多種方式增強(qiáng)T細(xì)胞免疫反應(yīng)，其中包括尿苷修飾RNA及靜脈注射脂質(zhì)體；

       BioNTech個性化疫 苗的生產(chǎn)周期為4至5周，而一般rna平臺的需要15至20周。此外，由于腫瘤疫 苗與新冠疫 苗生產(chǎn)不同，該公司還在制造和基礎(chǔ)設(shè)施方面進(jìn)行了“重大投資”。

       BioNTech去年夏天發(fā)布了關(guān)于RO7198457在切除的胰 腺導(dǎo)管腺癌患者中的I期數(shù)據(jù)。該疫 苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑atezolizumab和化療聯(lián)合使用。在這項(xiàng)研究的19名患者中，有一半的患者的T細(xì)胞反應(yīng)從“無法檢測到”的水平上升到“所有血樣中存在大量T細(xì)胞”。在18個月的隨訪中，有免疫應(yīng)答的患者無復(fù)發(fā)生存期更長。

       BNT122還處在結(jié)直腸癌和黑素瘤的II期試驗(yàn)中以及實(shí)體瘤的I期試驗(yàn)中。

       圖片來源：BioNTech官網(wǎng)

       2023年1月，BioNTech與英國政府簽署了合作協(xié)議，以加速在各種癌癥中招募mRNA免疫療法的試驗(yàn)。BioNTech可能會在今年下半年招收第一個癌癥患者。

       背靠羅氏，聯(lián)合英國政府，BioNTech在mRNA腫瘤疫 苗布局上也是相對領(lǐng)先的，公司在2022年財報中預(yù)計首 款腫瘤學(xué)產(chǎn)品有望3年后上市。

       CureVac：錯失紅利，押寶腫瘤疫 苗

       mRNA 疫 苗領(lǐng)域，除了 Moderna 和 BioNTech，還有 CureVac，這三家公司也被稱為 mRNA 三巨頭。

       在腫瘤疫 苗領(lǐng)域，與Moderna和BioNTech的“咄咄逼人”不同，CureVac則是暗自發(fā)力。

       CureVac 成立于 2000 年，位于德國圖賓根，2020 年登陸納斯達(dá)克。2021年，CureVac 開發(fā)的 mRNA 新冠疫 苗的遭遇三期臨床試驗(yàn)失敗，錯失行業(yè)紅利，導(dǎo)致 CureVac 被 Moderna 和 BioNTech 遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩在身后，現(xiàn)在 Moderna 市值600億美元，BioNTech 也有300億美元，而 CureVac 僅剩下15億美元左右。

       在新冠mRNA疫 苗上掉隊(duì)，CureVac現(xiàn)在寄希望癌癥疫 苗研發(fā)，通過收購加強(qiáng)研發(fā)。

       2022年5月，CureVac 與 myNEO 達(dá)成協(xié)議，尋找腫瘤細(xì)胞表面的新抗原，以開發(fā)基于 mRNA 的癌癥疫 苗。

       為了進(jìn)一步加強(qiáng)在腫瘤免疫療法領(lǐng)域的布局，同年6月8日，CureVac 宣布以3200萬歐元的價格收購荷蘭的腫瘤免疫療法公司 Frame Cancer Therapeutics。

       Frame 公司在2021年12月獲得荷蘭監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)一項(xiàng)個性化癌癥疫 苗臨床試驗(yàn)，在15名非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中評估他們的新抗原癌癥疫 苗。而收購后，CureVac 將把這款癌癥疫 苗從多肽形式變成為 mRNA 形式。

       此外，公司還有一款癌癥疫 苗CV8102處于臨床階段，這款疫 苗，是基于編碼 TLR7/8/RIG-1 的 mRNA，通過瘤內(nèi)注射后調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，誘導(dǎo)全身免疫反應(yīng)來對抗腫瘤。2022年11月披露，在PD-1難治性黑色素瘤患者中完成的一期擴(kuò)展研究的初步結(jié)果證實(shí)，CV8102作為單一藥物以及與PD-1抗體聯(lián)合使用具有很強(qiáng)的安全性。

       圖片來源：CureVac 官網(wǎng)

       除了腫瘤疫 苗，CureVac 還布局了下一代 mRNA 新冠疫 苗以及針對狂犬病和流感的 mRNA疫 苗。

       總      結(jié)

       mRNA新冠疫 苗的巨大成功，使得mRNA技術(shù)受到了科學(xué)界、產(chǎn)業(yè)界和資本的認(rèn)同和追捧。

       也打開了新世界的大門，運(yùn)用mRNA疫 苗技術(shù)研發(fā)新型治療性和預(yù)防性腫瘤疫 苗，也為腫瘤治療帶來了新的機(jī)會。Moderna和BioNTech在2022年財報中均表示，2023年mRNA新冠疫 苗銷量將大幅下降。

       未來mRNA技術(shù)帶來的增長點(diǎn)應(yīng)該是在癌癥疫 苗，除了三大巨頭搶灘這一藍(lán)海以外，中國也有不少公司在布局mRNA腫瘤疫 苗，例如新合生物、斯微生物、艾博生物、嘉晨西海等，其中2023年3月4日，新合生物提交的國內(nèi)首 款mRNA腫瘤新抗原疫 苗的IND申請被受理，該款腫瘤疫 苗靶向全球首 創(chuàng)的胃癌公共新抗原靶點(diǎn)，邁出了國內(nèi)mRNA腫瘤疫 苗研發(fā)里程碑的重要一步。

       參考資料：

       https://www.modernatx.com/research/product-pipeline

       https://www.curevac.com/en/pipeline/

       https://www.biontech.com/int/en/home/pipeline-and-products/pipeline.html

       https://endpts.com/news/