2023年4月18日，百濟(jì)神州和SpringWorks Therapeutics, Inc.于美國(guó)東部時(shí)間4月17日公布百濟(jì)神州RAF二聚體抑制劑lifirafenib與SpringWorks 的MEK抑制劑mirdametinib聯(lián)合用于攜帶RAS突變、RAF突變和其他MAPK通路異常的晚期或難治性實(shí)體瘤患者的1b期試驗(yàn)的最新臨床數(shù)據(jù)。這一數(shù)據(jù)在佛羅里達(dá)州奧蘭多舉行的2023年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上以口頭報(bào)告的形式揭曉。

       百濟(jì)神州外部創(chuàng)新高級(jí)副總裁羅侶松博士表示："針對(duì)由RAS/RAF突變和其他MAPK通路異常驅(qū)動(dòng)的實(shí)體瘤，lifirafenib聯(lián)合mirdametinib代表了一種新的靶向治療方法。本次報(bào)告的早期臨床數(shù)據(jù)表明，這一垂直聯(lián)合用藥策略在解決攜帶這些基因突變的癌癥患者大量的未被滿足的醫(yī)療需求方面頗具潛力。我們將繼續(xù)推動(dòng)對(duì)該聯(lián)合用藥方案的研究，使其在年內(nèi)進(jìn)入劑量擴(kuò)展階段，我們對(duì)此感到興奮。"

       SpringWorks首席執(zhí)行官Saqib Islam先生表示："很高興看到我們與百濟(jì)神州在lifirafenib 與mirdametinib聯(lián)合治療的合作中取得了進(jìn)展。對(duì)于那些由生物標(biāo)志物定義的亞組中缺乏有效治療方案的患者們，我們認(rèn)為垂直抑制方法，比如這一新型聯(lián)合用藥方案，將有望改善他們的治療結(jié)果。"

       2023年AACR年會(huì)上的口頭報(bào)告詳情：

       一項(xiàng)評(píng)估RAF二聚體抑制劑lifirafenib與MEK抑制劑mirdametinib聯(lián)合用于晚期或難治性實(shí)體瘤患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性的1b期、開(kāi)放性、劑量遞增和擴(kuò)展研究

       報(bào)告人：Benjamin Solomon，M.D.，澳大利亞墨爾本彼得麥卡勒姆癌癥中心（Peter MacCallum Cancer Centre）

       分會(huì)場(chǎng)標(biāo)題：小型專(zhuān)題討論會(huì)CTMS02-靶向KRAS通路在臨床中的應(yīng)用

       摘要號(hào)：CT-033

       會(huì)議日期和時(shí)間：北京時(shí)間2023年4月18日（星期二）凌晨3:50-4:00（美國(guó)東部時(shí)間2023年4月17日，星期一，下午15:50-16:00 ）

       這項(xiàng)正在進(jìn)行的1b期試驗(yàn)（NCT03905148）是一項(xiàng)開(kāi)放性、劑量遞增和擴(kuò)展研究，旨在評(píng)估m(xù)irdametinib與百濟(jì)神州開(kāi)發(fā)的RAF二聚體抑制劑lifirafenib聯(lián)合用于攜帶RAS突變、RAF突變和其他MAPK通路異常的晚期或難治性實(shí)體瘤患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和抗腫瘤活性。

       本次AACR年會(huì)公布的是A部分劑量遞增和劑量探索研究的結(jié)果。這部分研究旨在評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)，并確定最大耐受劑量和/或2期推薦劑量。

       截至數(shù)據(jù)截止日期2023年1月20日，71例患者接受了共計(jì)9個(gè)劑量水平的治療，以評(píng)價(jià)不同給藥方案。結(jié)果表明，lifirafenib與mirdametinib聯(lián)合用藥具有良好的安全性特征，劑量限制性毒 性和導(dǎo)致給藥終止的治療中出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率較低。最常見(jiàn)的與lifirafenib和/或mirdametinib（>15%）治療相關(guān)的不良事件包括：痤瘡型皮炎（42%）、疲勞（32%）、腹瀉（27%）、血小板計(jì)數(shù)減少（18%）、脫發(fā)（18%）、惡心（17%）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加（16%）。

       在攜帶多種KRAS、NRAS和BRAF突變的幾類(lèi)實(shí)體瘤（包括低級(jí)別漿液性卵巢癌[LGSOC]、非小細(xì)胞肺癌[NSCLC]和子宮內(nèi)膜癌）患者中，lifirafenib與mirdametinib聯(lián)合用藥表現(xiàn)出抗腫瘤活性。在62例可評(píng)價(jià)療效的患者中，14例患者（23%）達(dá)到了經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解。在接受治療的17例LGSOC患者中，10例患者（59%）達(dá)到客觀緩解，中位治療持續(xù)時(shí)間約為26個(gè)月。除LGSOC外，在接受治療的4例子宮內(nèi)膜癌患者中，有2例（50%）分別對(duì)攜帶BRAF融合突變或KRAS突變的腫瘤達(dá)到客觀緩解。在接受治療的11例NSCLC患者中，有2例（18%）分別對(duì)攜帶NRAS突變或BRAF V600E突變的腫瘤達(dá)到客觀緩解。這些數(shù)據(jù)支持繼續(xù)對(duì)該聯(lián)合用藥進(jìn)行劑量擴(kuò)展部分研究，這部分研究將聚焦于基于生物標(biāo)志物選擇的腫瘤不限定的患者人群，并預(yù)計(jì)將于2023年下半年開(kāi)始。

       澳大利亞墨爾本彼得麥卡勒姆癌癥中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的內(nèi)科腫瘤學(xué)家Benjamin Solomon博士（MBBS、FRACP）表示："我們的研究結(jié)果表明，在已知由MAPK通路驅(qū)動(dòng)且目前可供選擇的治療方案有限的幾種實(shí)體瘤類(lèi)型中，lifirafenib與mirdametinib聯(lián)合用藥在攜帶不同KRAS、NRAS和BRAF突變的患者中顯示出抗腫瘤活性。我們對(duì)迄今為止該聯(lián)合用藥的風(fēng)險(xiǎn)-獲益特征感到滿意，并期待在研究的劑量擴(kuò)展部分開(kāi)展進(jìn)一步的臨床研究。"

       關(guān)于Lifirafenib

       Lifirafenib（BGB-283）是一款具有RAF單體和二聚體抑制活性的新型在研小分子激酶抑制劑。Lifirafenib已在臨床前模型、攜帶V600E型BRAF突變及非V600E型BRAF突變（RAF單體突變型）的癌癥患者以及KRAS/NRAS突變（RAF二聚體突變型）的癌癥患者中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。

       關(guān)于Mirdametinib

       Mirdametinib是一種在研口服變構(gòu)小分子MEK抑制劑，旨在抑制在MAPK通路中起關(guān)鍵作用的MEK1和MEK2。MAPK通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的關(guān)鍵信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)基因改變時(shí)，其在多種腫瘤和罕見(jiàn)疾病適應(yīng)癥中發(fā)揮核心作用。

       Mirdametinib正在開(kāi)發(fā)中，作為單藥用于治療1型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤（NF1-PN）和低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG），同時(shí)也將聯(lián)合其他療法用于治療生物標(biāo)志物定義的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者人群。截至目前，在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，已有超過(guò)300例受試者接受了mirdametinib治療，初步證據(jù)表明mirdametinib對(duì)由過(guò)度活化的MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路驅(qū)動(dòng)的腫瘤具有臨床活性。

       美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐盟委員會(huì)已授予mirdametinib治療NF1的孤兒藥資格，F(xiàn)DA還授予mirdametinib的快速通道資格，用于治療進(jìn)展型或引起嚴(yán)重病癥的≥ 2歲NF1-PN患者。

       關(guān)于百濟(jì)神州

       百濟(jì)神州是一家全球性生物科技公司，專(zhuān)注于為全球患者開(kāi)發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新、可負(fù)擔(dān)的抗腫瘤藥物，改善患者的治療效果，提高藥物可及性。通過(guò)強(qiáng)大的自主研發(fā)能力和外部戰(zhàn)略合作，我們不斷加速開(kāi)發(fā)多元、創(chuàng)新的藥物管線。我們致力于為全球更多患者全面改善藥物可及性。百濟(jì)神州在全球五大洲打造了一支超過(guò)9,000人的團(tuán)隊(duì)，并在中國(guó)北京、瑞士巴塞爾和美國(guó)麻省劍橋設(shè)立了主要辦事處。

       關(guān)于SpringWorks Therapeutics

       SpringWorks是一家處于臨床階段的生物制藥公司，采用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法，為患有嚴(yán)重罕見(jiàn)疾病和癌癥的患者獲取、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化改變生命的藥物。SpringWorks擁有差異化的實(shí)體瘤和血液學(xué)癌癥的靶向抗腫瘤候選藥物管線，包括針對(duì)罕見(jiàn)腫瘤類(lèi)型開(kāi)展的兩項(xiàng)后期臨床試驗(yàn)以及多項(xiàng)針對(duì)高發(fā)性、基因定義的癌癥項(xiàng)目。SpringWorks在臨床開(kāi)發(fā)上的戰(zhàn)略以及成功的運(yùn)營(yíng)，推動(dòng)其兩款候選藥物快速進(jìn)入臨床后期試驗(yàn)，同時(shí)與工業(yè)界和學(xué)術(shù)界的創(chuàng)新者們建立多種共享價(jià)值伙伴關(guān)系，釋放其藥物管線組合的全部潛力，為癌癥患者創(chuàng)建更多解決方案。