溶瘤病毒（Oncolytic Virus，OV）是一類經(jīng)過特殊設(shè)計的病毒，它能夠特異性地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并造成細(xì)胞裂解但對正常細(xì)胞的毒 性很弱。由于病毒的特性，這種療法既可以系統(tǒng)施用，也可以局部施用，對原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)行治療。OV不僅能對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行直接殺傷，還能改變腫瘤的微環(huán)境，刺激人體的免疫反應(yīng)，增強抗腫瘤效果。溶瘤病毒兼具殺傷效率高、靶向性強、副作用小、成本低廉等優(yōu)勢，有望成為繼腫瘤免疫檢查點抑制劑后癌癥治療的下一個重大突破。

       溶瘤病毒的類型和作用機制

       通常來說，一個理想的溶瘤病毒應(yīng)該具備以下特征：1.OVs應(yīng)具有免疫原性，在感染的惡性腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮溶解活性，不應(yīng)導(dǎo)致慢性或傳染性疾病。2.這些病毒必須對多樣化的人群具有廣泛的安全性。目前已經(jīng)有20余種病毒被用于溶瘤病毒研究，包括DNA病毒和RNA病毒。具體來說，溶瘤病毒的類型包括：腺病毒、皰疹病毒、牛痘病毒、粘液瘤病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、痘苗病毒、呼腸孤病毒、柯薩奇病毒等。

       溶瘤病毒治療癌癥的基本思路是，將天然或經(jīng)過基因改造的病毒，選擇性地感染腫瘤細(xì)胞，通過病毒自身的復(fù)制殺死并裂解癌細(xì)胞，釋放出的病毒繼續(xù)侵入癌細(xì)胞發(fā)揮作用，且腫瘤細(xì)胞裂解后釋放的腫瘤抗原能夠引起免疫應(yīng)答，引導(dǎo)免疫系統(tǒng)對其他腫瘤細(xì)胞展開攻擊。以腺病毒破壞腫瘤細(xì)胞的過程為例，首先，腫瘤細(xì)胞的感染始于腺病毒與腫瘤細(xì)胞表面的受體相結(jié)合，病毒的戊糖蛋白與腫瘤細(xì)胞整聯(lián)蛋白之間發(fā)生第二次相互作用，病毒內(nèi)化，并在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部復(fù)制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解和免疫原性細(xì)胞死亡。腫瘤細(xì)胞的破裂又會釋放出抗原，從而刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)。

       溶瘤病毒的發(fā)展史

       溶瘤病毒的探索始于19世紀(jì)末，期間陸續(xù)有關(guān)病毒感染的腫瘤患者病情緩解或痊愈的報道，由此誕生了溶瘤病毒的相關(guān)概念。剛開始，研究人員利用變異后的天然弱病毒株進(jìn)行溶瘤治療，但天然溶瘤病毒對腫瘤細(xì)胞殺傷力有限，且易被宿主免疫系統(tǒng)清除，再加上化療藥物的崛起，溶瘤病毒的發(fā)展一度陷入低谷。

       20世紀(jì)90年代，隨著分子生物學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展，使重組病毒基因組改造技術(shù)逐漸成熟，溶瘤病毒取得了顯著發(fā)展。至今，全球共獲批上市5款溶瘤病毒產(chǎn)品。分別是賽百諾的今又生、Latima的Rigvir、三維生物的安科瑞、安進(jìn)的Imlygic以及第一三共的Delytact。

       2003年，賽百諾的重組腺病毒-p53抗腫瘤注射液（今又生）獲原CFDA批準(zhǔn)，成為世界上首 款獲批上市的溶瘤病毒產(chǎn)品。

       2004年，拉脫維亞批準(zhǔn)了溶瘤病毒產(chǎn)品Rigvir，用于黑色素瘤的治療。這是Latima公司研發(fā)的一款遺傳修飾性ECHO-7腸道病毒，目前已在波蘭和亞美尼亞等多個國家獲批。

       2005年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了上海三維生物技術(shù)有限公司的重組人5型腺病毒注射液（商品名：安柯瑞）上市，用于晚期鼻咽癌患者的治療。公開信息顯示，安柯瑞是利用基因工程技術(shù)刪除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19kD基因片段后重新獲得的一種溶瘤腺病毒，其在p53基因缺乏或異常的腫瘤中能特異性復(fù)制并產(chǎn)生復(fù)制依賴性細(xì)胞毒作用，而對正常人體細(xì)胞無明顯的細(xì)胞毒作用。

       2015年，安進(jìn)公司開發(fā)的攜帶GM-CSF基因的皰疹病毒T-VEC（商品名：Lmlygic）獲FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)難治的晚期黑色素瘤患者。它可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并表達(dá)免疫激活蛋白粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。將其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成腫瘤細(xì)胞的溶解，從而使腫瘤細(xì)胞破裂，并釋放出腫瘤源性抗原和GM-CSF，加速抗腫瘤的免疫應(yīng)答。Lmlygic是首 款獲FDA批準(zhǔn)上市的溶瘤病毒療法。第二年，Lmlygic又分別在歐洲和加拿大獲批上市，標(biāo)志著溶瘤病毒技術(shù)的成熟和人們對溶瘤病毒治療腫瘤的正式認(rèn)可。

       2021年，第一三共宣布其溶瘤病毒產(chǎn)品Delytact（teserpaturev/G47?）獲日本厚生勞動省批準(zhǔn)，用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療，這是一款基于I型單純皰疹病毒（HSV-1）開發(fā)的第三代溶瘤病毒產(chǎn)品，在保持G207基因組原有安全性的同時，在第二代HSV-1的G207基因組中引入額外的缺失突變，來增強抗腫瘤效果。研究還發(fā)現(xiàn)，Delytact在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、結(jié)直腸癌等中均有效。

       溶瘤病毒的國內(nèi)外布局

       這幾款溶瘤病毒產(chǎn)品的上市給布局溶瘤病毒的企業(yè)帶來了信心，同時也吸引了國內(nèi)外藥企的注意。由于溶瘤病毒的前景有目共睹，目前全球已有近200款溶瘤病毒產(chǎn)品在研。近年來， BMS、強生、默沙東等大型藥企都已通過收購或合作的方式布局溶瘤病毒領(lǐng)域。

       2016年12月，BMS與PsiOxus Therapeutics達(dá)成協(xié)議，獲得后者抗腫瘤溶瘤病毒候選產(chǎn)品NG-348。

       2017年10月，艾伯維宣布與專注于新一代溶瘤病毒療法的Turnstone Biologics公司達(dá)成協(xié)議，獲得后者旗下三項下一代溶瘤病毒免疫療法的獨家開發(fā)權(quán)。

       2018年2月，默沙東以3.94億美元收購Viralytics，這是一家專注于開發(fā)癌癥溶瘤免疫療法的公司。其主要候選產(chǎn)品CAVATAK是普通感冒柯薩奇病毒A21型（CVA21）的專有制劑，它會與在多類癌細(xì)胞上高度表達(dá)的特定受體蛋白結(jié)合，通過細(xì)胞裂解和潛在針對癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答，來殺死局部和轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞。

       2018年9月，勃林格殷格翰收購ViraTherapeutics公司，這是一家致力于開發(fā)溶瘤病毒療法的生物醫(yī)藥企業(yè)，其主要候選產(chǎn)品VSV-GP是含有改良糖蛋白的囊泡性口炎病毒（VSV）。

       2019年12月，武田公司與開發(fā)溶瘤病毒療法的Turnstone公司達(dá)成協(xié)議，以共同開發(fā)和推廣后者的新型病毒免疫療法RIVAL-01。

       我國雖然起步較早，但由于后期重視度不高，導(dǎo)致溶瘤病毒的研發(fā)工作沉寂了相當(dāng)長一段時間。如今隨著基因工程技術(shù)的進(jìn)步以及監(jiān)管政策的鼓勵，我國在溶瘤病毒領(lǐng)域又開啟了一輪研發(fā)熱潮，多家藥企的溶瘤病毒產(chǎn)品已進(jìn)行了臨床試驗。其中天士力、阿諾醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、樂普生物等公司通過授權(quán)引進(jìn)的方式，引進(jìn)了不同種類的溶瘤病毒產(chǎn)品。而三維生物、亦諾微醫(yī)藥、復(fù)諾健生物、濱會生物、天達(dá)康基因、達(dá)博生物等，則采取自主研發(fā)的方式入局溶瘤病毒領(lǐng)域。

       亦諾微醫(yī)藥的核心產(chǎn)品T3011皰疹病毒注射液于2019年獲得臨床批件，該產(chǎn)品是國內(nèi)首 個獲批臨床的編碼PD-1抗體的溶瘤病毒產(chǎn)品，該藥通過瘤內(nèi)注射給藥，在小鼠實驗中顯示出療效，預(yù)期毒 性低于單獨使用免疫調(diào)節(jié)劑全身給藥。

       復(fù)諾健生物的溶瘤病毒產(chǎn)品VG161是一款新型抗腫瘤免疫增強型Ⅰ型單純皰疹溶瘤病毒，同時攜帶IL12、IL15/15RA和PD-L1阻斷肽的基因，是全球最早實現(xiàn)一個病毒表達(dá)4個具有協(xié)同性抗腫瘤免疫刺激作用的基因的溶瘤病毒。VG161在肝癌、軟組織肉瘤和胰 腺癌模型上顯示了顯著的抗腫瘤療效。

       濱會生物的BS001注射液選擇了II型單純皰疹病毒作為載體，與傳統(tǒng)基因改造溶瘤毒株相比，系統(tǒng)性地將溶瘤活性提升了一個數(shù)量級以上。Ib/II期臨床數(shù)據(jù)顯示，BS001單藥治療黑色素瘤的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了30%，疾病控制率（DCR）為50%，1年生存率（OS）高達(dá)93%。

       溶瘤病毒作為當(dāng)前腫瘤免疫治療領(lǐng)域的一個重要手段，由于其復(fù)雜的生物學(xué)機制，探索之路稍顯漫長。已上市的溶瘤病毒產(chǎn)品，商業(yè)化表現(xiàn)一直平平，主要由于該技術(shù)還存在一些挑戰(zhàn)亟待解決。比如由于病毒是外源性物質(zhì)，注射后如何躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，腫瘤細(xì)胞溶解后如何及時清除體內(nèi)殘留的病毒；病毒進(jìn)入人體后會不斷復(fù)制，經(jīng)過幾代復(fù)制后可能發(fā)生突變導(dǎo)致無效，如何提高病毒的穩(wěn)定性；溶瘤病毒療法的生物安全性還需進(jìn)一步研究，基因重組的溶瘤病毒是否存在基因重排、基因突變；病毒是否會與人體細(xì)胞存在基因整合，以及是否會引起細(xì)胞因子風(fēng)暴等。

       盡管挑戰(zhàn)重重，但不可否認(rèn)，溶瘤病毒在腫瘤治療領(lǐng)域前景光明。據(jù)《中國溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展趨勢分析與投資前景預(yù)測報告(2022-2029年)》數(shù)據(jù)顯示，在2017年至2021年期間，中國溶瘤病毒市場從1134萬元增長到4599萬元，復(fù)合年增長率為19.13%。未來隨著技術(shù)進(jìn)步、政策利好、臨床需求推動，預(yù)計到2029年中國溶瘤病毒行業(yè)整體市場規(guī)模將達(dá)到191億元。

       未來，溶瘤病毒的發(fā)展方向?qū)A向于與化療、免疫檢查點抑制劑以及CAR-T療法聯(lián)合使用，成為腫瘤組合療法中重要的組成部分。其次，通過對免疫機制的進(jìn)一步了解，有望開發(fā)出更好的溶瘤病毒，進(jìn)一步拓展其潛力?？傊?，隨著溶瘤病毒產(chǎn)品研究的不斷深入、治療方案的不斷完善，溶瘤病毒療法的臨床安全性和有效性提升，未來該療法必將會為更多的腫瘤患者帶來希望。

       參考：

       1.Fukuhara, H., Ino, Y., & Todo, T. (2016). Oncolytic virus therapy: A new era of cancer treatment at dawn. Cancer Science. doi:10.1111/cas.13027.

       2.Twumasi-Boateng, K., Pettigrew, J. L.,et al. (2018). Oncolytic viruses as engineering platforms for combination immunotherapy. Nature Reviews Cancer. doi:10.1038/s41568-018-0009-4.

       3.《溶瘤病毒行業(yè)研究與報告》，求實藥社，2022-09-27.

       4.《溶瘤病毒的研究現(xiàn)狀與臨床進(jìn)展》，藥學(xué)進(jìn)展，2022-01-21.

       5.《速覽溶瘤病毒最新進(jìn)展》，星耀研究院，2022-11-22.

       6.Lin, C., Xiang, G., Zhu, X et al. Advances in the mechanisms of action of cancer-targeting oncolytic viruses. Oncology Letters. 2018;15, 4053-4060.