以PD-1/L1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的誕生，是腫瘤治療史上的里程碑事件，在多種腫瘤治療中，都取得了不錯(cuò)的療效?？贵w偶聯(lián)藥物（ADC），被稱為靶向遞送毒 性小分子的“生物導(dǎo) 彈”，作為抗腫瘤新藥研發(fā)的另一個(gè)熱點(diǎn)，ADC在腫瘤治療中的地位舉足輕重，如果把兩者聯(lián)用，會(huì)擦出什么樣的火花？

       近日，這一問(wèn)題有了答案。

       默沙東和Seagen/安斯泰來(lái)宣布，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)抗PD-1療法Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)合Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）一線治療不適合接受以順鉑為基礎(chǔ)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。這是首 款獲批治療該適應(yīng)癥的PD-1抗體與ADC的聯(lián)合療法。

       尿路上皮癌是一種常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)腫瘤，是最常見(jiàn)的膀胱癌類型（約占90%），也可見(jiàn)于腎盂、輸尿管和尿道。全球每年約有549000例膀胱癌新增病例和200000死亡病例。長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)于不能手術(shù)的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）患者，一線治療仍以含鉑化療為主，但是隨著鉑敏感性的下降或耐藥，最終會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展?；颊咴诤K化療失敗后，治療選擇有限。因此，探索高效、安全的新藥迫在眉睫。

       Padcev是Seagen/安斯泰來(lái)研發(fā)的一款靶向Nectin-4的ADC藥物。Nectin-4是一種細(xì)胞黏附分子，是Nectin家族NECTIN4編碼的I型跨膜蛋白，主要在胚胎和胎盤組織中表達(dá)，成年后其表達(dá)顯著下降。研究發(fā)現(xiàn)，Nectin-4在尿路上皮癌中高度表達(dá)，并且在腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用，是ADC一個(gè)新型的重要靶點(diǎn)。

       Padcev由一種針對(duì)Nectin-4的全人源單克隆抗體和單甲基奧瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）鏈接而成。Padcev與表達(dá)Nectin-4的細(xì)胞結(jié)合，隨后將抗腫瘤藥物MMAE內(nèi)化并釋放到細(xì)胞中，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和凋亡。2019年，Padcev獲FDA批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，成為首 個(gè)獲批治療尿路上皮癌的ADC藥物。

       ADC作用機(jī)制示意圖

       此次批準(zhǔn)主要基于Ib/II期KEYNOTE-869（EV-103）試驗(yàn)中劑量遞增隊(duì)列、隊(duì)列A和隊(duì)列K的數(shù)據(jù)。劑量遞增隊(duì)列+隊(duì)列A的中位隨訪時(shí)間為44.7個(gè)月（范圍：0.7-52.4個(gè)月），隊(duì)列K為14.8個(gè)月（范圍：0.6-26.2個(gè)月）。在劑量遞增隊(duì)列、隊(duì)列A和隊(duì)列K（n=121）的合并療效分析中，Keytruda聯(lián)合Padcev的客觀緩解率（ORR）為68%（95% CI：58.7-76.0），完全（CR）和部分緩解率（PR）分別為12%和55%。劑量遞增隊(duì)列+隊(duì)列A的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為22.1個(gè)月（范圍：1.0+至46.3+個(gè)月），隊(duì)列K的DOR尚未達(dá)到（范圍：1.2至24.1+個(gè)月）。

       目前，ADC已成為抗腫瘤藥物的重磅賽道。而曾經(jīng)備受市場(chǎng)追捧的PD-1/L1藥物，雖然在腫瘤治療上顯示了廣泛的療效，但總體來(lái)看，其腫瘤治療響應(yīng)率平均只有20—30%。為了提高應(yīng)答率，越來(lái)越多的藥企開(kāi)始探索與ADC的聯(lián)合用藥。

       為延長(zhǎng)K藥生命周期

       默沙東與多家ADC藥企合作

       Keytruda（俗稱K藥）是由默沙東研發(fā)的一款PD-1單克隆抗體，它可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活T淋巴細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤療效。自從2015年獲FDA批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤以來(lái)，Keytruda目前已在80多個(gè)國(guó)家獲批使用，覆蓋了9個(gè)瘤種的12個(gè)以上適應(yīng)癥，包括黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌，頭頸癌，霍奇金淋巴瘤，膀胱癌，宮頸癌等。

       其在商業(yè)化上的表現(xiàn)也十分耀眼。2022年，Keytruda全年銷售額為209.37億美元，位居PD-1榜首，僅次于藥王修美樂(lè)（Humira，212.37億美元）。隨著適應(yīng)癥的持續(xù)拓展，預(yù)計(jì)K藥將很快超過(guò)修美樂(lè)，成為新藥王。

       不過(guò)，K藥將在2028年迎來(lái)關(guān)鍵專利到期。

       為了延長(zhǎng)K藥生命周期，默沙東開(kāi)始尋找聯(lián)合療法。從今年2月份科倫藥業(yè)的一份會(huì)議交流紀(jì)要中可以看出，默沙東全面布局PD-1+ADC的決心。在這份紀(jì)要中，管理層提到：“默沙東看重科倫博泰ADC，在很大程度上也是看重與K藥聯(lián)合的潛力，從而進(jìn)一步可延長(zhǎng)K藥的生命周期，繼續(xù)保持K藥的地位。”

       自2022年以來(lái)，默沙東與科倫博泰已完成三次合作，一共拿下科倫博泰9款A(yù)DC藥物的海外研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)制造和商業(yè)化授權(quán)，總里程碑金額近118億美元。科倫博泰依托其自主研發(fā)的ADC平臺(tái)，掌握了兩套linker和兩套毒素，其核心ADC產(chǎn)品已在國(guó)內(nèi)處于領(lǐng)先地位。默沙東一年三度與科倫博泰合作，反映出對(duì)PD-1+ADC聯(lián)合療法的信心。

       為了鞏固K藥地位，除了科倫博泰外，默沙東還與VelosBio、阿斯利康等相繼合作。

•        2020年11月，默沙東與VelosBio達(dá)成協(xié)議，默沙東斥資27.5億美元收購(gòu)VelosBio，將其核心產(chǎn)品ROR1 ADC——VLS-101納入囊中。
•        同年，默沙東與Seattle Genetics達(dá)成近42億美元的大單，獲得后者一款靶向鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白LIV-1的ADC產(chǎn)品。
•        2021年10月，吉利德宣布與默沙東達(dá)成一項(xiàng)臨床試驗(yàn)合作和供應(yīng)協(xié)議，以評(píng)估吉利德Trop-2 ADC藥物Trodelvy(戈沙妥組單抗)聯(lián)合Keytruda一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的療效。Trodelvy由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成。Trodelvy與TROP-2靶向結(jié)合并遞送抗癌制劑SN-38來(lái)殺死癌細(xì)胞。
•        2022年，阿斯利康與默沙東合作探索DS-1062與Keytruda聯(lián)用一線治療PD-L1陽(yáng)性晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床效果。DS-1062是阿斯利康/第一三共研發(fā)的一款靶向TROP2的ADC產(chǎn)品，由人源化抗TROP2單克隆抗體組成，該抗體通過(guò)基于四肽的接頭與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷連接。

       在去年的世界肺癌大會(huì)上報(bào)告了該聯(lián)合療法的Ib期研究TROPION-Lung02的結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示，DS-1062聯(lián)合Keytruda治療先前未經(jīng)治療和預(yù)處理的晚期NSCLC患者的ORR為37%，加入鉑類化療時(shí)，ORR上升至41%。作為一線治療時(shí)療效更好，DS-1062+Keytruda的疾病控制率（DCR）為100%。

       腫瘤免疫新一輪競(jìng)爭(zhēng)開(kāi)啟

       國(guó)內(nèi)布局如何

       就目前來(lái)看，ADC聯(lián)合PD-1（L1）療法已成為腫瘤免疫治療的新賽道。在這輪即將開(kāi)啟的新競(jìng)爭(zhēng)下，國(guó)內(nèi)布局如何？

       榮昌生物：維迪西妥單抗+特瑞普利單抗

       維迪西妥單抗是榮昌生物自主研發(fā)的一款新型人源化抗HER2 ADC藥物。榮昌生物在UC中開(kāi)展了維迪西妥單抗和君實(shí)的特瑞普利單抗（抗PD-1單抗）的聯(lián)合研究。初步結(jié)果顯示，維迪西妥單抗與特瑞普利單抗聯(lián)用實(shí)現(xiàn)了聯(lián)合增效，治療響應(yīng)率達(dá)到了75%，包括3例CR（完全緩解），DCR為95%；mUC初治患者ORR達(dá)到80%，HER2高表達(dá)（ICH 3+）患者，ORR甚至達(dá)到了100%。

       安全性方面，維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗耐受性良好，沒(méi)有觀察到劑量限制性毒 性（DLT）。該研究結(jié)果證實(shí)了維迪西妥單抗聯(lián)合免疫治療或可成為尿路上皮癌聯(lián)合治療領(lǐng)域的引領(lǐng)者。

       科倫博泰：SKB264(TROP2-ADC)+KL-A167(PD-L1單抗)

       SKB264是科倫博泰研發(fā)的一款靶向TROP2的ADC藥物，它將靶向TROP2的人源化單克隆抗體與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑連接在一起，可靶向腫瘤細(xì)胞遞送可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）的毒素分子，觸發(fā)免疫系統(tǒng)響應(yīng)，為ADC藥物聯(lián)合PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑提供了理論支持。KL-A167是科倫博泰研發(fā)的一款創(chuàng)新重組抗PD-L1人源化單克隆抗體。兩者聯(lián)合加或不加鉑類治療晚期NSCLC患者的II期臨床試驗(yàn)于去年3月獲NMPA批準(zhǔn)，目前正在進(jìn)行中。

       恒瑞醫(yī)藥：SHR-A1811(HER2 ADC)+SHR-1701(PD-L1/TGF-β融合蛋白)

       今年3月初，恒瑞醫(yī)藥1類新藥PD-L1單抗SHR-1316（阿得貝利單抗注射液）獲批上市，用于聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌患者。至此，恒瑞醫(yī)藥集齊了PD-1（卡瑞利珠單抗）、PD-L1產(chǎn)品。不僅如此，恒瑞醫(yī)藥還擁有眾多ADC管線，其靶點(diǎn)包括HER2、c-MET、TROP2等。

       目前恒瑞醫(yī)藥已開(kāi)展了HER2 ADC藥物SHR-A1811聯(lián)合SHR-1701（PD-L1/TGF-β融合蛋白）的臨床試驗(yàn)，用于治療HER2 陽(yáng)性晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌。SHR-A1811是一款靶向HER2的ADC藥物，可通過(guò)與HER2表達(dá)的腫瘤細(xì)胞結(jié)合并內(nèi)吞，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放毒素，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。SHR-1701是恒瑞自主研發(fā)的抗PD-L1/TGF-βRII雙功能融合蛋白，可以促進(jìn)效應(yīng)性T細(xì)胞的活化，同時(shí)還可有效改善腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)作用，最終有效促進(jìn)免疫系統(tǒng)對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷。

       除了恒瑞醫(yī)藥外，國(guó)內(nèi)布局PD-1賽道的其他領(lǐng)軍企業(yè)也在尋求與PD-1聯(lián)用的ADC產(chǎn)品，并不斷豐富自己的ADC管線。如君實(shí)生物與多禧生物合作，君實(shí)生物通過(guò)獨(dú)占許可授權(quán)方式從多禧生物獲得ADC藥物DAC-002在除日本、韓國(guó)以外的全部亞洲國(guó)家及區(qū)域內(nèi)的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益；百濟(jì)神州引進(jìn)了HER2靶向雙抗ADC ZW49，并開(kāi)發(fā)免疫刺激ADC等；信達(dá)生物除了布局claudin18.2 ADC IBI343外，還開(kāi)發(fā)了免疫刺激ADC、雙抗ADC等。

       隨著Keytruda+Padcev聯(lián)合療法的獲批，腫瘤免疫治療已開(kāi)啟新一輪競(jìng)速賽。在新格局下，國(guó)內(nèi)企業(yè)誰(shuí)將率先實(shí)現(xiàn)“彎道超車”，我們拭目以待。

       參考來(lái)源

       1.FDA Approves Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) in Combination With Padcev? (enfortumab vedotin-ejfv) for First-Line Treatment of Certain Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer.

       2.https://www.merck.com/news/merck-to-acquire-velosbio/.

       3.Open-label, Multicenter, Phase II Studyof RC48-ADC, a HER2-Targeting Antibody–Drug Conjugate, in Patients with LocallyAdvanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. Clin Cancer Res 2021;27:43–51.

       4.《科倫博泰TROP2-ADC 新藥SKB264聯(lián)合PD-L1單抗KL-A167治療非小細(xì)胞肺癌II期臨床獲批開(kāi)展》,科倫E藥,2022-04-02.

       5.https://www.jnj.com/janssen-presents-results-from-phase-1b-2-norse-study-in-patients-with-metastatic-or-locally-advanced-urothelial-carcinoma-treated-with-balversa-erdafitinib-in-combination-with-cetrelimab-a-pd-1-inhibitor.