目前全世界大約有4.22億人患有糖尿病，而我國則是全球糖尿病患病人數(shù)最多的國家，目前糖尿病患者已超1.3億，大約占全球總患病人數(shù)的1/3左右。
其中1型糖尿病患者大約占5%左右，2型糖尿病患者大約占90%左右。每年由于糖尿病直接或間接導(dǎo)致的死亡人數(shù)大約在100萬人左右。
而如此龐大的患者基數(shù)必然導(dǎo)致嚴(yán)重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年糖尿病領(lǐng)域的醫(yī)療支出已經(jīng)超6000億元。
苦澀的“糖”
1型糖尿病（T1D）常發(fā)病于兒童以及青少年群體，是由于機(jī)體自身免疫系統(tǒng)對胰島B細(xì)胞進(jìn)行攻擊破壞而導(dǎo)致胰島素分泌異常。
對于患病兒童的家長來說，孩子的血糖值就是他們情緒的晴雨表，血糖控制得好，則全家人的心情都是“晴朗的”，而如果血糖控制得不好，全家人的心情自然是“烏云密布”。而對于患者自身來說，糖不再是甜的，而是苦澀的，是緩慢奪走生命的毒 藥。
疾病從來不只是患者一個(gè)人的戰(zhàn)斗，這關(guān)系著整個(gè)家庭。有“糖寶”家長打趣說，血糖能否控制好要看投胎在什么樣的家庭。確實(shí)，糖尿病病人身體里一個(gè)零件“罷工”了，代替它的是大量的金錢、時(shí)間和關(guān)愛。
首 款糖尿病基因療法之爭
“精準(zhǔn)編輯”VS“病毒外殼”
1型糖尿病曾經(jīng)被認(rèn)為是不治之癥，患者壽命因各種各樣的并發(fā)癥被大大縮短。但近十年來，隨著治療手段的不斷進(jìn)步，更精準(zhǔn)地控制血糖已然成為可能。
如今已有針對1型糖尿病的基因療法藥物進(jìn)入臨床階段，這對所有的1型糖尿病患者都是一個(gè)可喜可賀的消息，因?yàn)樗麄兘K于有機(jī)會(huì)好好的嘗嘗甜甜的糖了。
以下兩款即為糖尿病基因療法藥物，分別使用了基因編輯以及慢病毒載體技術(shù)，如此PK，你會(huì)pick哪位選手呢？
1. VCTX210
VCTX210是源于RISPR Therapeutics和ViaCyte于2018年建立合作關(guān)系后共同開發(fā)的項(xiàng)目管線。由于T1D患者身體的免疫系統(tǒng)會(huì)錯(cuò)誤地攻擊產(chǎn)生胰島素的健康胰 腺細(xì)胞，所以T1D患者必須使用胰島素來維持正常的血糖水平。而VCTX210通過CRISPR 的基因編輯技術(shù)，敲除T細(xì)胞攻擊有關(guān)蛋白表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)移植細(xì)胞免受免疫排斥的目的。
VCTX210生產(chǎn)的胰 腺細(xì)胞由于可以避開免疫系統(tǒng)的識別，防止它們遭到異常的免疫系統(tǒng)破壞，該細(xì)胞系將分化為胰 腺內(nèi)胚層細(xì)胞，在患者體內(nèi)產(chǎn)生對葡萄糖有反應(yīng)的胰島素分泌細(xì)胞，借此技術(shù)可以幫助T1D患者產(chǎn)生胰島素。
目前VCTX210評估治療T1D的安全性和耐受性的1期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成給藥?？梢哉f在糖尿病領(lǐng)域CRISPR Therapeutics和ViaCyte已經(jīng)創(chuàng)造了歷史，因?yàn)槠涫状卧谌梭w內(nèi)移植了基因編輯的干細(xì)胞來源的胰 腺細(xì)胞用于治療1型糖尿病。如果該藥物最后可以成功上市，那么它將是糖尿病患者治療技術(shù)的一場變革性突破。
2. GPX-002
GPX-002是由Genprex開發(fā)的一款糖尿病基因療法。Genprex是一家專注于開發(fā)糖尿病藥物及抗癌藥物的公司，該公司正在研究的產(chǎn)品有三款：Reqorsa、GPX-002和GPX-003。其中GPX-002針對T1D，也就是VCTX210的“對手”。GPX-002使用AAV載體將Pdx1和MafA基因傳遞到胰 腺，這兩個(gè)基因表達(dá)的蛋白可以將胰 腺中的α細(xì)胞轉(zhuǎn)化為功能性的β樣細(xì)胞，β樣細(xì)胞可以產(chǎn)生胰島素，但與β細(xì)胞有明顯區(qū)別，可以逃避人體的免疫系統(tǒng)。
GPX-002也是一款有望治愈T1D糖尿病患者的一種新的基因療法。該品種目前稍稍落后于VCTX210，不過GPX-002也已經(jīng)在小鼠和非人類靈長類動(dòng)物身上進(jìn)行了體內(nèi)試驗(yàn)。GPX-002可將糖尿病小鼠的血糖恢復(fù)至正常水平，并維持4月之久。臨床1期試驗(yàn)主要關(guān)注的是安全性，而不是療效數(shù)據(jù)，具體療效還要看臨床2/3期數(shù)據(jù)，所以這兩款藥物的最終結(jié)局如何，還需要時(shí)間來證明。
無論是1型糖尿病還是2型糖尿病，目前都沒有可以完全根治的治療手段，都只能靠控制生活方式以及藥物來維持血糖水平。而基因療法能否為糖尿病患者帶來一絲痊愈的曙光？這恐怕也是很多人都在關(guān)注的方向。這或許就是科學(xué)存在的魅力以及意義所在吧，科學(xué)就是要推動(dòng)社會(huì)的發(fā)展，給人以希望。
基因療法全球獲批產(chǎn)品
截至2023年1月，Clinical Trials. gov 數(shù)據(jù)庫收錄了656項(xiàng)正在進(jìn)行或已完成的基因治療相關(guān)臨床試驗(yàn)，多領(lǐng)域都可見基因療法的身影，詳見下圖1。
圖1 基因療法各領(lǐng)域臨床分布
圖片來源：參考資料4
同時(shí)全球目前已有12款產(chǎn)品獲批上市，詳見表1。而除卻多款已經(jīng)上市的基因療法藥物，目前也有多款藥物處于臨床階段，并且全球首例基于CRISPR基因編輯技術(shù)的藥物exa-cel也即將獲批上市。一花獨(dú)開不是春，百花齊放春滿園，期待基因療法“百花齊放”的那一天。
表1 全球已獲批基因治療產(chǎn)品
數(shù)據(jù)來源：參考資料4
基因療法目前存在壁壘
作為一種新興治療技術(shù)，基因治療必將不斷向前發(fā)展，不過發(fā)展的同時(shí)肯定也會(huì)有一座座山需要去翻越。那么基因療法技術(shù)目前存在哪些壁壘呢？以下是筆者的幾點(diǎn)見解。
首先，目前以慢病毒為載體的基因療法存在多項(xiàng)弊端，主要集中在以下四點(diǎn)：（1）免疫原性問題；（2）包裝容量限制；（3）基因表達(dá)效率低；（4）制備工藝復(fù)雜。而如若想要使用非病毒 性載體，又要解決其毒 性問題，則該體系的主要方向就是尋找新的載體以解決上述幾種問題。
其次，對于某些疾病，基因治療需要保證安全性。以糖尿病為例，在糖尿病中表達(dá)胰島素基因，需要根據(jù)血糖水平來決定胰島素產(chǎn)生的多少。如若不能精準(zhǔn)調(diào)控，胰島素表達(dá)過量將會(huì)對患者產(chǎn)生致命威脅。
最后，基因治療需要向患者可及性發(fā)展，降低成本。萬事開頭難，相信隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基因藥物也將逐漸從天價(jià)藥物成為大多數(shù)患者用得起的藥物。以青霉素為例，剛問世時(shí)價(jià)格也極高，但是如今青霉素已經(jīng)成為人人可負(fù)擔(dān)的好藥。
小 結(jié)
無論VCTX210和GPX-002的未來如何，這些基因治療藥物都是尋找根治糖尿病疾病道路上的一絲曙光，如若成功上市，將有無數(shù)患者獲益，但基于一些已經(jīng)上市的基因療法藥物，其價(jià)格恐怕會(huì)比較昂貴。但是不同于血友病以及地中海貧血病等罕見病，糖尿病患者群體更大，所以用于治療糖尿病的基因療法藥物價(jià)格會(huì)不會(huì)有所降低呢？時(shí)間會(huì)給予我們答案。
參考資料
[1] 梁瑩菲文/圖. 苦澀的"糖"——糖尿病孩子生存實(shí)錄[J]. 財(cái)新周刊, 2021.
[2] 糖尿病治療 1 年要花多少錢？
[3] 基因治療: 過去、現(xiàn)在和未來.
[4]楊若南, 許麗, 李偉,等. 2022年基因治療領(lǐng)域發(fā)展態(tài)勢[J]. 生命科學(xué), 2023, 35(1):8.
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