引言

       根據國家衛(wèi)健委2018年10月19日發(fā)布的首 個中國骨質疏松癥流行病學調查結果，我國50歲以上的人群中骨質疏松患病率高達19.2%，女性患病率是男性的五倍以上（32.1% vs 6.0%）。其中，女性骨質疏松癥在絕經后呈斷崖式上升，65歲以上女性患病率高達51.6%。中老年女性之所以成為高發(fā)人群，除年齡因素外，還由于絕經后雌激素水平的下降。雌激素減少導致RANKL增加，RANKL/OPG比值增加，對破骨細胞的抑制作用減弱，破骨細胞的數量增加、凋亡減少、壽命延長，導致骨吸收功能增強，發(fā)生骨質疏松癥。骨質疏松癥帶來的疼痛、運動功能下降、骨折甚至致殘，嚴重影響絕經后婦女的生活質量，同時也造成了巨大的家庭壓力和衛(wèi)生經濟負擔。

       地舒單抗在骨科疾病治療市場

       大有可為

       地舒單抗是一種靶向RANKL（Receptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B Ligand）的全人源單克隆抗體，是一款真正意義上的骨靶向藥物。地舒單抗通過特異性結合RANKL，抑制了RANKL對破骨細胞的活化進程，減少骨質流失，可持續(xù)增加骨密度。

       地舒單抗最早于2010年在美國和歐洲地區(qū)獲批上市，經過十幾年的應用，其安全性和有效性已經得到了臨床的充分驗證。根據一項長達10年的臨床研究（FREEDOM+擴展研究）數據，在第3年的時候，新發(fā)脊椎骨折和髖部骨折風險比安慰劑組下降了68%和40%，而連續(xù)用藥10年的受試者腰椎和全髖骨密度相較基線分別增加了21.7%和9.2%。此外，該臨床研究也證明了地舒單抗長期應用的整體安全性和安慰劑無異，受試者中的不良事件發(fā)生率低，而且在至少長達10年的使用過程中，沒有檢測到受試者體內產生地舒單抗中和抗體。一篇納入了10項研究（共計5361位受試者）的薈萃分析對比了地舒單抗和雙膦酸鹽對低骨量和骨質疏松患者骨密度和骨折風險的作用，結果表明，相較于雙膦酸鹽類藥物，治療12個月后地舒單抗可顯著增加腰椎（平均差異增加1.42%，后同）、髖部（1.11%）和股骨頸（1.00%）的骨密度，并在24個月時進一步擴大差異，腰椎為1.74%，髖部1.22%，股骨頸為1.19%。研究還表明，在24個月時，地舒單抗治療的患者骨質疏松性骨折發(fā)生率低于阿侖膦酸鈉。

       作為Amgen銷售管線中常年的“扛把子”，根據Amgen2022年年報數據，地舒單抗去年總銷售額達到56.4億美元，其中用于骨質疏松癥治療的Prolia®（普羅力®，60mg）達到36.3億美元，同比增長12%，另一款用于治療實體瘤骨轉移和骨巨細胞瘤的高劑量產品Xgeva®（安加維®，120mg）銷售額超過20億美元。Amgen在亞洲的合作伙伴第一三共報道，日本授權品牌Pralia®和Ranmark®（分別對應Prolia®和Xgeva®）2021年日本銷售額分別達到了3.29億美元和1.77億美元。

       安加維®和普羅力®分別于2019年5月和2020年6月在我國獲批上市，根據藥渡數據統(tǒng)計，普羅力®2022年前三季度的銷售額超過2億元，較2021年增長超過一倍，表明地舒單抗在臨床應用中的反饋較好，也預示其在骨質疏松治療領域的地位日益凸顯。

       已經在臨床應用超過40年的雙膦酸鹽類藥物在我國骨質疏松治療中仍占據較大份額，根據藥渡數據，臨床常用的幾種產品在2021年的總銷售額超過40億人民幣，其中唑來膦酸占據半壁江山。保守估算，我國擁有的骨質疏松患者大約是歐洲和北美之和的3倍，但地舒單抗的銷售額卻不足全球的1%，隨著藥物可及性的改善和醫(yī)患認知的不斷提高，地舒單抗在我國的市場份額仍有巨大的提高空間。

       另外，地舒單抗能夠通過阻斷RANKL激活破骨細胞、破骨細胞前體和破骨細胞樣巨細胞表面的受體RANK，打破癌癥骨轉移的惡性循環(huán)過程。大多數實體腫瘤骨轉移患者在確診后3個月內發(fā)生骨相關事件（SRE）（包括病理性骨折、為緩解骨痛或預防骨折進行的骨放療、為預防或治療骨折進行的骨手術、脊髓壓迫）。已有多項臨床研究證明，與唑來膦酸相比較，地舒單抗可顯著延遲肺癌骨轉移、乳腺癌骨轉移或激素抵抗的前列腺癌骨轉移患者首次發(fā)生SRE的時間。相較于唑來膦酸，使用地舒單抗治療實體瘤骨轉移能夠節(jié)約患者的醫(yī)療成本，增加健康產出，是具有絕 對優(yōu)勢的治療方案。目前，安加維®在國內獲批的適應癥包括多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤骨轉移患者中骨相關事件的預防，以及不可手術切除或者手術切除可能導致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤。這意味著地舒單抗生物類似藥在骨腫瘤相關治療領域也將會成為兵家必爭之地。

       高質量國產抗體

       造福骨質疏松＆腫瘤骨轉移患者

       地舒單抗作為骨病的核心治療藥物，我國嗅覺敏銳的企業(yè)早已完成相關布局。隨著3月31日邁威生物宣布邁利舒®獲批上市，成為全球第二款獲批上市的地舒單抗生物類似藥，2023年第二季度國內地舒單抗市場將邁入原研企業(yè)、博安生物（綠葉制藥控股子公司）和邁威生物“三足鼎立”的時代。

       來源：藥渡數據

       最早開始同時布局骨質疏松和實體瘤骨轉移的企業(yè)僅齊魯制藥和邁威生物兩家，而值得注意的是，邁威生物早在2021年底就提交了實體瘤骨轉移相關適應癥的上市申請，有望成為國際上首家覆蓋原研兩大品牌的規(guī)格/適應癥布局的企業(yè)。

       表. 國內申請上市和進入臨床III期的地舒單抗生物類似藥競爭格局

       來源：藥渡數據

       *目前可查詢到齊魯的產品有兩個上市申請受理號CXSS2101023和CXSS2101027，受理時間分別為2021年8月30日和9月6日，根據已披露的III期臨床試驗完成情況，推測兩個上市申請分別對應兩個不同適應癥。

       近年來，快速發(fā)展的國內企業(yè)已經能夠在質量、安全性、療效方面媲美國外原研產品。越來越多的生物藥正在實現國產化替代。

       9MW0311（邁利舒®）公布的一項單中心、隨機雙盲、平行對照單劑量臨床研究結果（NCT04798313，CTR20201149）中表明，邁利舒®（n=58）和地舒單抗（n=61）擁有幾乎一致的藥代動力學參數和藥效動力參數sCTX（I型膠原交聯(lián)C-末端肽，其水平高低能反映破骨細胞活性強弱）。在140天的觀察期內，9MW0311和地舒單抗組的受試者免疫原性陽性率均為0%，而且有著相似的安全性。邁利舒®完成的臨床試驗結果已在《Expert Opinion on Biological Therapy》發(fā)表，二者的質量、安全性和有效性高度相似，無臨床意義上的差異，這證明了邁威生物對于地舒單抗生物類似藥實現對原研產品的國產替代有著十足的信心。

       邁威生物在去年12月宣布與俄羅斯制藥公司Binnopharm Group達成了當地化生產和銷售的戰(zhàn)略合作協(xié)議，包括兩款不同劑量和適應癥的地舒單抗及阿達木單抗，這3款產品將進軍俄羅斯、白俄羅斯、哈薩克斯坦和吉爾吉斯等新興市場。此外，包括地舒單抗在內的多款產品已經在埃及、沙特、摩洛哥、新加坡、巴基斯坦等國家展開布局，這意味著邁威生物的產品即將打開全球市場大門，為全球更多患者提供優(yōu)質且可負擔的藥物。

       根據公告，邁威生物營銷中心已制定并多次完善產品推廣策略及資源配置計劃，年內預計可實現醫(yī)院準入超過 200 家，實現銷售不低于 30 萬支。目前公司正積極推進包括定價、準入等營銷相關工作。

       總     結

       每一款高質量的國產單抗獲批，對國內患者而言都是福音，而邁利舒®的成功上市進一步提高了地舒單抗類產品的可及性，為患者和醫(yī)生提供了新的選擇，同時也給我國尚未充分滿足的骨質疏松治療市場需求注入了新的活力。盡管邁利舒®成為了世界第一梯隊的地舒單抗類產品，但仍需要警惕后來者的虎視眈眈，如何做好上市后商業(yè)化、充分發(fā)揮先發(fā)者的優(yōu)勢將十分關鍵。

       邁利舒®作為邁威生物第二款全球商業(yè)化產品，也是全球第二款地舒單抗生物類似藥，對企業(yè)而言意義重大。這不僅僅體現在企業(yè)收益上，更重要的是反映了國產生物藥的研發(fā)實力得到了進一步彰顯，后續(xù)第二適應癥的獲批在即，無疑宣示著邁威生物向Biopharma邁出了堅實的一步。

       我們期待未來我國的生物醫(yī)藥企業(yè)們能為國內患者來更多、更優(yōu)質的產品，也希望這些高質量的藥物能走出國門，惠及到每個國家。

       參考資料：

       https://doi.org/10.1210/jc.2018-02236

       https://doi.org/10.1080/14712598.2023.2178298

       https://doi.org/10.1080/03007995.2018.1532884

       DOI:10.19450/j.cnki.jcrh.2022.05.005

       https://mp.weixin.qq.com/s/JqMLzLhgcG0Db7pg2u6xSQ

       https://mp.weixin.qq.com/s/-XeodNI0hmX1fAVQZcl5Qg