TIGIT成藥之路，再次遭遇挫折，這次是默沙東。3月16日，默沙東宣布其PD-1+TIGIT復(fù)方制劑MK-7684A治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的II期非注冊(cè)KeyVibe-002研究的最新結(jié)果未達(dá)預(yù)期。

       MK-7684A

       MK-7684A是一種包含TIGIT靶向的vibostolimab與PD-1靶向的帕博利珠單抗的復(fù)方制劑。Vibostolimab通過阻斷TIGIT受體與其配體（CD112和CD155）結(jié)合來恢復(fù)抗腫瘤活性，從而激活T淋巴細(xì)胞，提升腫瘤細(xì)胞的消滅能力。

       KeyVibe-002

       KeyVibe-002研究是一項(xiàng)隨機(jī)、部分盲法的II期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估MK-7684A治療轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性NSCLC的療效和安全性。研究共招募255例既往接受過免疫療法和鉑類雙藥化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的患者。按1:1:1的比例隨機(jī)分配到MK-7684A+帕博利珠單抗、MK-7684A+多西他賽以及安慰劑+多西他賽組。

       開放標(biāo)簽組的結(jié)果表明，與多西他賽治療組相比, MK-7684A單藥治療在無進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)上未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，且在數(shù)值上 MK-7684A 療效不如多西他賽。后續(xù)，該研究的盲法研究組將繼續(xù)評(píng)估MK-7684A聯(lián)合多西他賽相較于多西他賽單藥的療效。

       這已經(jīng)不是TIGIT靶點(diǎn)第一次折戟，也很可能不是最后一次。那么TIGIT靶點(diǎn)有何魅力，為何能讓各大藥企對(duì)其“競(jìng)折腰”？2023年對(duì)TIGIT靶點(diǎn)研發(fā)來說意味著什么？

       神奇TIGIT

       單用無效，聯(lián)用療效翻倍

       TIGIT全稱為T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域，屬于PVR（脊髓灰質(zhì)炎病毒受體）樣蛋白家族，是一種抑制性免疫檢查點(diǎn)受體，主要在記憶、調(diào)節(jié)和細(xì)胞毒 性T細(xì)胞以及自然殺傷（NK）細(xì)胞上表達(dá)。TIGIT的表達(dá)與T細(xì)胞耗竭、NK細(xì)胞的直接免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放和腫瘤進(jìn)程相關(guān)。TIGIT的配體包括CD155、CD112和CD113。CD155又稱PVR、Necl5、Tage4，與TIGIT有較高的親和力，而CD112和CD113與TIGIT的親和力較弱。由于TIGIT和PVR廣泛表達(dá)在不同類型的實(shí)體瘤中，由此推測(cè)TIGIT-PVR信號(hào)通路可能是一種主要的腫瘤免疫逃逸機(jī)制。

       理論上，通過TIGIT抗體阻斷TIGIT-PVR信號(hào)通路，即能解除對(duì)免疫細(xì)胞的抑制。但事實(shí)上，TIGIT抗體單藥治療幾乎無效。2020年，羅氏公布了其TIGIT抗體Tiragolumab單藥治療NSCLC的Ia期臨床研究，以及Tiragolumab+PD-L1抗體阿替利珠單抗（Atezolizumab，Tecentriq）聯(lián)合治療NSCLC的Ib期臨床數(shù)據(jù)。Tiragolumab由羅氏子公司Genentech開發(fā)，其通過靶向TIGIT，阻斷TIGIT與PVR之間的相互作用來發(fā)揮療效。

       結(jié)果顯示， Tiragolumab單藥治療的24例患者總響應(yīng)率為0。雖然單藥療效失利，但聯(lián)合治療卻讓研究者們信心大增，研究顯示，在NSCLC患者中，Tiragolumab+Atezolizumab與安慰劑+Atezolizumab相比，客觀緩解率（ORR）幾乎翻倍（31.3% vs 16.2%），PFS也提升了近50%（5.4個(gè)月 vs 3.6個(gè)月），且未增加安全風(fēng)險(xiǎn)。

       同時(shí)，研究者們也在分子層面驗(yàn)證了TIGIT單抗與PD-1單抗聯(lián)用，可取得更好的腫瘤臨床治療效果，或可成為PD-1單抗的黃金搭檔。分子層面研究顯示，在腫瘤發(fā)展過程中由于TIGIT存在，NK細(xì)胞經(jīng)常處于耗竭狀態(tài)，單純使用PD-1抑制劑并不會(huì)恢復(fù)多少NK細(xì)胞的戰(zhàn)斗力，而與TIGIT單抗聯(lián)用，則可以逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭，提高藥效的同時(shí)，還能降低毒副作用。

       這一發(fā)現(xiàn)一度讓TIGIT靶點(diǎn)成為下一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑新貴，不少大藥企開始布局TIGIT靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，其中不乏巨頭身影，諸如默沙東、吉利德、諾華、BMS和GSK等，其中以羅氏的投入力度最大。但很快，局勢(shì)發(fā)生了轉(zhuǎn)變。

       羅氏兩度遭遇打擊

       但仍未放棄

       由于同時(shí)阻斷TIGIT和PD-L1/PD-1可能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，起到1+1＞2的效果，因此，羅氏一直在不斷探索TIGIT抑制劑與其PD-L1抗體Atezolizumab的聯(lián)用效果。然而，這條路走的并不順利。

       2022年3月，羅氏宣布III期臨床SKYSCRAPER-02未達(dá)到PFS的主要終點(diǎn)。SKYSCRAPER-02研究是全球首項(xiàng)TIGIT單抗III期研究。Atezolizumab聯(lián)合化療曾是全球首 個(gè)獲批用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）一線治療的腫瘤免疫療法。羅氏旨在希望通過Tiragolumab聯(lián)用來提高抗腫瘤療效和生存獲益，SHYSCRAPER-02研究正是基于此開展。

       該研究共納入490例未經(jīng)治療的ES-SCLC患者，按1:1的比例隨機(jī)分配，使用藥物分別為：

       1. Tiragolumab+Atezolizumab+依托泊苷（tira+atezo+CE）

       2. 安慰劑+ Atezolizumab+依托泊苷（pbo+atezo+CE）

       中位隨訪13.9個(gè)月后，分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，Tiragolumab組的無進(jìn)展生存期（PFS）或總生存期（OS）無額外獲益。中位PFS分別為5.4個(gè)月 vs 5.6個(gè)月，OS分別為13.6個(gè)月 vs 13.6個(gè)月。客觀緩解率（ORR）方面，tira+atezo+CE vs pbo+atezo+CE為70.8% vs 65.6%。安全性方面，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

       SKYSCRAPER-02未達(dá)PFS的主要終點(diǎn)，研究失敗。

       2022年5月，羅氏再次宣布，其III期SKYSCRAPER-01研究在首次中期分析時(shí)，未能達(dá)到共同主要研究終點(diǎn)之一的PFS，試驗(yàn)失敗。

       SKYSCRAPER-01研究是一項(xiàng)針對(duì)初治PD-L1高表達(dá)局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC的隨機(jī)、雙盲、全球多中心III期臨床研究，主要考察Tiragolumab聯(lián)用Atezolizumab的療效和安全性。研究共招募534例符合條件的NSCLC患者，按1:1的比例隨機(jī)分配接受Tiragolumab+ Atezolizumab或安慰劑+Atezolizumab，共同終點(diǎn)為PFS和OS。

       在首次中期分析時(shí)，結(jié)果顯示，SKYSCRAPER-01研究未達(dá)到PFS的共同主要終點(diǎn)，另一個(gè)主要終點(diǎn)OS數(shù)據(jù)尚未成熟。

       對(duì)此，羅氏表示，研究將繼續(xù)進(jìn)行，直到下一次中期分析及OS分析。而且在對(duì)2023年管線展望中，TIGIT位列值得關(guān)注的計(jì)劃內(nèi)。據(jù)悉，SKYSCRAPER-01研究的OS結(jié)果將于2023H1公布。

       吉利德ARC-7研究

       喜憂參半

       作為首 個(gè)TIGIT單抗，Tiragolumab在SCLC和NSCLC的階段性失敗無疑為TIGIT靶點(diǎn)的研發(fā)潑了一盆冷水，以至于人們對(duì)后來者的要求更加嚴(yán)苛。

       2022年12月，吉利德和Arcus宣布了旗下TIGIT單抗Domvanalimab針對(duì)NSCLC的臨床試驗(yàn)（ARC-7）的第四次中期分析結(jié)果。盡管結(jié)果積極，但仍未達(dá)到分析師的期待準(zhǔn)線。

       Domvanalimab由Arcus公司開發(fā)，是一款去除抗體Fc端功能的抗TIGIT單抗，它能在納摩爾水平阻斷TIGIT活性，從而阻斷免疫抑制并提高免疫活性。2021年，吉利德與Arcus公司達(dá)成協(xié)議，獲得了包括Domvanalimab在內(nèi)的多個(gè)研發(fā)項(xiàng)目。為此，吉利德向Arcus支付7.25億美元期權(quán)費(fèi)用。

       ARC-7是一項(xiàng)II期、多中心、三臂隨機(jī)開放標(biāo)簽研究，旨在對(duì)比Domvanalimab+抗PD-1單抗Zimberelimab（雙聯(lián)）、Domvanalimab+Zimberelimab+A2a/A2b腺苷雙重受體拮抗劑Etrumadenant（三聯(lián)）及Zimberelimab（單藥）治療的療效和安全性。

       研究共納入150例轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，按1:1:1的比例隨機(jī)分配至雙聯(lián)用藥組、三聯(lián)用藥組和單藥治療組。

       結(jié)果顯示，與單藥治療相比，二聯(lián)用藥和三聯(lián)用藥組的中位PFS和6個(gè)月PFS均有臨床意義的改善，三組中位PFS分別為12個(gè)月、10.9個(gè)月和5.4個(gè)月，二聯(lián)用藥組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了45%，三聯(lián)用藥組降低了35%。

       在ORR方面，二聯(lián)、三聯(lián)用藥組的ORR分別為41%和40%，而單藥治療組為27%。三組均未觀察到異常的安全性問題。

       這一結(jié)果證明了Domvanalimab+Zimberelimab相比Zimberelimab單藥治療，具有改善轉(zhuǎn)移性NSCLC患者預(yù)后的潛力，但是，并未達(dá)到分析師的滿意。

       首先，Arc-7的對(duì)照組PD-1抗體Zimberelimab的表現(xiàn)嚴(yán)重遜于默沙東的Keytruda：Zimberelimab的中位PFS僅為5.4個(gè)月，ORR為27%。而在Keynote-042和Keynote-024研究中，Keytruda的PFS分別為6.9個(gè)月和10.3個(gè)月，ORR分別為39%和45%。因此，如果與Keytruda相對(duì)比，雙聯(lián)組能否表現(xiàn)出如此優(yōu)勢(shì)，尚存疑。

       另外，雙聯(lián)組的ORR和PFS整體偏低于羅氏的CITYSCAPE研究中的數(shù)據(jù)。在CITYSCAPE研究中，羅氏聯(lián)合療法（Tiragolumab+ Atezolizumab）組II期臨床的ORR為69%，PFS為16.6個(gè)月；而Arc-7研究中，Domvanalimab+Zimberelimab組的ORR僅有41%，PFS為12個(gè)月。

       由于在療效上更勝一籌的羅氏，后期尚且折戟，更別提療效稍遜一籌的Domvanalimab+Zimberelimab組合，難怪市場(chǎng)對(duì)Arc-7研究的結(jié)果并不買賬。

       在今年的ASCO會(huì)議上，吉利德/Arcus將會(huì)公布Arc-7研究中獲得的更為成熟的數(shù)據(jù)，到時(shí)候市場(chǎng)會(huì)如何反應(yīng)，我們拭目以待。

       TIGIT藥物研發(fā)眾生相

       相繼失敗的臨床結(jié)果，無疑為TIGIT靶點(diǎn)的研發(fā)潑了冷水。在風(fēng)險(xiǎn)面前，有的藥企選擇了撤退，有的則選擇繼續(xù)頭鐵下去。

       今年2月，BMS在公布財(cái)報(bào)之際，宣布由于安全性問題，決定終止其TIGIT抑制劑BMS-986207的II期研究。

       諾華雖未放棄其TIGIT抗體療法Ociperlimab的研發(fā)，但是卻放慢了開發(fā)進(jìn)度。諾華曾計(jì)劃在2022年底開始一項(xiàng)Ociperlimab治療實(shí)體瘤的III期研究，但并未如期進(jìn)行。

       而GSK與合作伙伴iTeos在羅氏失敗后，重新評(píng)估了其TIGIT項(xiàng)目，最終決定繼續(xù)進(jìn)行，并正在努力將其TIGIT單抗EOS-448與GSK的PD-1抑制劑Jemperli聯(lián)合療法推向III期臨床。

       阿斯利康則選擇了與合作伙伴Compugen共同開發(fā)PD-1/TIGIT雙抗COM902，目前正處于III期臨床。

       國(guó)內(nèi)也有一眾藥企紛紛布局TIGIT單抗藥物的研發(fā)，包括百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、康方生物、百奧泰、君實(shí)生物、天境生物等；另外普米斯、澤璟制藥還開發(fā)了TIGIT/PD-(L)1雙抗。

       當(dāng)下，TIGIT能否走向成功還是一個(gè)未知數(shù)，畢竟其作用機(jī)制復(fù)雜，醫(yī)學(xué)界尚未完全清楚。2023年對(duì)于TIGIT靶點(diǎn)來說是至關(guān)重要的一年，頭部藥企將會(huì)繼續(xù)公布TIGIT療法的最新研究數(shù)據(jù)。包括吉利德將在ASCO大會(huì)上公布Arc-7更成熟的臨床數(shù)據(jù)，羅氏將在2023H1公布SKYSCRAPER-01研究的OS結(jié)果等。

       那么TIGIT靶點(diǎn)能扭轉(zhuǎn)頹局，擁抱未來嗎？期待2023的回答。

       參考來源

       Merck Provides Update from Open-Label Arm of Phase 2 KeyVibe-002 Trial Evaluating MK-7684A, a Coformulation of Vibostolimab and Pembrolizumab, in Previously Treated Patients with Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), Merck;

       Genentech provides update on phase III SKYSCRAPER-02 study in extensive-stage Small Cell Lung Cancer,South San Francisco,CA.

       《羅氏TIGIT再敗肺癌，聯(lián)用PD-1/CTLA-4雙抗可行？》Biotech前瞻，2022-05-11；

       Doubts around cancer drug target persist after Gilead, Arcus study results offer‘mixed picture’, Biopharma Dive；

       《Tigit頹勢(shì)難以扭轉(zhuǎn)？》，新藥前沿，2022-12-23；

       《TIGIT啟示錄：難以撼動(dòng)的PD-1，九死一生的創(chuàng)新》，動(dòng)脈新醫(yī)藥，2022-05-20.