2023年3月6日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心官網(wǎng)發(fā)布《吸入制劑現(xiàn)場(chǎng)檢查指南》，這是國(guó)內(nèi)首部針對(duì)吸入制劑現(xiàn)場(chǎng)檢查指南，進(jìn)一步指導(dǎo)吸入制劑現(xiàn)場(chǎng)檢查工作，幫助檢查員識(shí)別吸入制劑的風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)，可提高現(xiàn)場(chǎng)檢查質(zhì)量，彌補(bǔ)了我國(guó)對(duì)吸入制劑現(xiàn)場(chǎng)檢查在法規(guī)層面和技術(shù)層面的空白，進(jìn)一步完善吸入制劑藥品監(jiān)管長(zhǎng)效機(jī)制，本文對(duì)《吸入制劑現(xiàn)場(chǎng)檢查指南》中主要現(xiàn)場(chǎng)檢查關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了分析。
一、吸入制劑的簡(jiǎn)介
吸入制劑，系指原料藥物溶解或分散于適宜介質(zhì)中，以氣溶膠或蒸氣形式遞送至肺部發(fā)揮局部或全身作用的液體或固體制劑。具有藥物起效快、用藥量少、局部藥物濃度高而全身不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，主要適應(yīng)癥：慢性呼吸系統(tǒng)疾?。ㄏ?肺病/呼吸等），根據(jù)《中國(guó)藥典》2020版四部通則常用吸入制劑分類如下圖：
二、吸入制劑的監(jiān)管的挑戰(zhàn)
吸入制劑作為一種工藝相對(duì)復(fù)雜的制劑形式，在研制及生產(chǎn)過(guò)程中有其特殊的考慮，吸入制劑研發(fā)、注冊(cè)評(píng)價(jià)體系尚待完善，全球制藥界對(duì)吸入制劑的理解與實(shí)踐尚不統(tǒng)一，筆者梳理了吸入制劑的相關(guān)召回事件，如下：
1) 2017年4月，跨國(guó)制藥巨頭葛蘭素史克從美國(guó)醫(yī)院、藥房、零售商和批發(fā)商處召回約60萬(wàn)只沙丁胺醇哮喘吸入器，葛蘭素史克表示，發(fā)出召回原因是收到了很多產(chǎn)品投訴報(bào)告，稱其產(chǎn)品的外包裝發(fā)生膨脹，有藥劑泄漏的危險(xiǎn)，可能導(dǎo)致患者吸入的藥物劑量不足。
2) 2018年2月，英國(guó)藥監(jiān)局（MHRA）發(fā)布藥物警告，因制造缺陷問(wèn)題，對(duì)患者構(gòu)成威脅，召回多批萬(wàn)托林硫酸沙丁胺醇吸入劑和舒利迭山美特羅替卡松粉吸入劑。報(bào)道稱，召回原因?yàn)椋何胙b置不能投送足夠的藥物劑量。
三、吸入制劑在生產(chǎn)和貯藏中關(guān)注點(diǎn)
吸入制劑在生產(chǎn)和貯藏中應(yīng)符合以下規(guī)定：
1) 吸入制劑的配方中若含有抑菌劑，除另有規(guī)定外，在制劑確定處方時(shí)，該處方的抑菌效力應(yīng)符合抑菌效力檢查法的規(guī)定。吸入噴霧劑和吸入液體制劑應(yīng)為無(wú)菌制劑。
2) 配制粉霧劑時(shí)，為改善粉末的流動(dòng)性，可加入適宜的載體和潤(rùn)滑劑。吸入粉霧劑中所有附加劑均應(yīng)為生理可接受物質(zhì)，且對(duì)呼吸道黏膜和纖毛無(wú)刺激性、無(wú)毒 性。
3) 吸入制劑中所用給藥裝置使用的各接觸藥物的組成部件均應(yīng)采用無(wú)毒、無(wú)刺激性、性質(zhì)穩(wěn)定的材料制備。直接接觸藥品的包裝材料與原料藥物應(yīng)具有良好的相容性。
4) 可被吸入的氣溶膠粒子應(yīng)達(dá)一定比例，以保證有足夠的劑量可沉積在肺部。吸入制劑中微細(xì)粒子劑量應(yīng)采用相應(yīng)方法進(jìn)行表征。
5) 吸入制劑中原料藥物粒度大小通常應(yīng)控制在10μm以下，其中大多數(shù)應(yīng)在5μm以下。
6) 吸入制劑應(yīng)進(jìn)行遞送劑量均一性檢查。多劑量吸入制劑應(yīng)評(píng)價(jià)罐（瓶）內(nèi)和罐（瓶）間的遞送劑量均一性。
7) 吸入氣霧劑生產(chǎn)中應(yīng)進(jìn)行泄漏檢查。
8) 吸入氣霧劑說(shuō)明書(shū)應(yīng)標(biāo)明：
（1）總撳次；
（2）每撳主藥含量及遞送劑量；
（3）臨床最小推薦劑量的撳次。
9) 吸入噴霧劑說(shuō)明書(shū)應(yīng)標(biāo)明：
（1）總噴次；
（2）遞送劑量；
（3）臨床最小推薦劑量的噴次；
（4）如有抑菌劑，應(yīng)標(biāo)明名稱。
10) 貯庫(kù)型吸入粉霧劑說(shuō)明書(shū)應(yīng)標(biāo)明：
（1）總吸次；
（2）遞送劑量；
（3）臨床最小推薦劑量的吸次。
膠囊型和泡囊型吸入粉霧劑說(shuō)明書(shū)應(yīng)標(biāo)明：
（1）每粒膠囊或泡囊中藥物含量及遞送劑量；
（2）臨床最小推薦劑量的吸次；
（3）膠囊應(yīng)置于吸入裝置中吸入，而非吞服。
11) 吸入氣霧劑、吸入噴霧劑和吸入粉霧劑標(biāo)簽上的規(guī)格為每撳主藥含量和/或遞送劑量。
四、吸入制劑的現(xiàn)場(chǎng)檢查關(guān)注要點(diǎn)
結(jié)合吸入制劑特點(diǎn)，從廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料、批量生產(chǎn)、質(zhì)量控制等方面識(shí)別可能存在的與吸入制劑特點(diǎn)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，為藥品注冊(cè)核查實(shí)施提供參考。通用的核查要點(diǎn)參見(jiàn)《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)）（試行）》，筆者梳理吸入制劑（以吸入氣霧劑 為例）需額外關(guān)注如下內(nèi)容：
參考文獻(xiàn)
http://www.cfdi.org.cn
作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級(jí)工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。
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