內容提要
自1996年Avonex獲批上市以來，近30年，渤健向來都是多發(fā)性硬化癥（Multiple sclerosis，MS）領域的先驅者，致力于開發(fā)多發(fā)性硬化癥的變革性療法，旗下?lián)碛胸S富的MS產品管線。
然而，近年來，受到核心產品專利到期、新藥不斷涌現(xiàn)等因素影響，渤健的核心產品銷量斷崖式下降。
未來，多發(fā)性硬化癥市場競爭格局會如何轉變？曾經的市場第一渤健又會如何應對市場挑戰(zhàn)？誰又將在競爭越發(fā)激烈的市場中拔得頭籌，無往不利？
渤健主要多發(fā)性硬化產品銷量情況（單位：億美元）
資料來源：企業(yè)年報，作者繪制
羅氏：MS新霸主
Ocrevus摘得桂冠，新藥Fenebrutinib處于III期臨床
2022年，Ocrevus全球銷量高達64億美元，成為羅氏去年最暢銷的產品，同時，Ocrevus也幫助羅氏打敗渤健，摘得多發(fā)性硬化市場的“桂冠”。
Ocrevus是一種針對CD20陽性B細胞的人源化單克隆抗體，是全球首 個也是唯一可以治療復發(fā)緩解型MS（RRMS）和原發(fā)進展型MS（PPMS）兩種類型多發(fā)性硬化的藥物，Ocrevus能夠有效的抑制疾病進展，相較于其他多發(fā)性硬化治療藥物，Ocrevus的治療效果更具有持久性。
此外，羅氏針對Ocrevus開展了進一步的研究，利用最新的臨床數(shù)據(jù)來更好地滿足MS患者群體的需求。羅氏開展了兩項雙盲隨機III期試驗（即針對RRMS的研究稱為MUSETTE，另一項針對PPMS的研究稱為GAVOTTE），旨在測試更高劑量的Ocrevus可以更有效的降低疾病進展風險，且不存在安全性問題。
羅氏開展Ocrevus高劑量臨床試驗
資料來源：Roche Pharma Day 2022
療效好，銷量高，Ocrevus在多發(fā)性硬化癥領域無疑是明星藥物，但羅氏并未止步于此。2020年，羅氏啟動新藥Fenebrutinib的III期臨床試驗項目（針對RRMS的研究為FENhance；針對PPMS的研究為FENtrepid），在FENtrepid研究中，F(xiàn)enebrutinib將與Ocrevus在PPMS患者中進行頭對頭比較。
羅氏Fenebrutinib III期臨床項目
資料來源：Roche Pharma Day 2022
Fenebrutinib是一款口服，高選擇性的可逆型BTK抑制劑，也是全球唯一進入臨床3期MS研究的非共價BTK抑制劑，用于治療復發(fā)型MS和原發(fā)性進行型MS。該藥物不僅可與BTK較長時間結合來模擬共價抑制劑的持久抑制作用，還有可能限制脫靶效應，獲得更佳的安全性。此外，雙重作用機制也是Fenebrutinib的獨特優(yōu)勢，它能夠同時抑制血液中的B細胞和髓系譜系細胞，有潛力減輕MS誘發(fā)的急性和慢性炎癥。
賽諾菲，諾華：MS中流砥柱
Tolebrutinib（賽諾菲）、Remibrutinib（諾華）進入III期臨床
除了羅氏以外，賽諾菲和諾華在MS領域的研發(fā)實力也不容小覷。
從獲批產品來看，賽諾菲和諾華均有MS重磅創(chuàng)新藥問世。
諾華的西尼莫德是一款鞘氨醇-1-磷酸受體，是FDA批準的首 個治療繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥的上市藥物；奧法妥木單抗是一款全人源抗CD20單抗，可顯著減少年復發(fā)率和總體殘疾進展風險，并具有良好的安全性。自上市以來，西尼莫德和奧法妥木單抗市場表現(xiàn)整體向好，全球銷量提速明顯，在一定程度上，可以緩解芬戈莫德因專利到期導致的銷售額下降。
賽諾菲的特立氟胺是一款具有抗炎作用的免疫調節(jié)劑，可抑制二氫乳清酸脫氫酶。特立氟胺無疑是賽諾菲的“搖錢樹”，上市十年，全球銷量持續(xù)攀升，2022年，特立氟胺為賽諾菲貢獻了22億美元的營收。
近五年MS藥物銷量表現(xiàn)情況（單位：億美元）
資料來源：企業(yè)年報，作者整理
備注：缺失2018年銷量數(shù)據(jù)的產品，銷量增速為同比增速，其余產品為2018-2022CAGR
從在研產品來看，諾華、賽諾菲持續(xù)在MS領域布局，旗下各有兩款在研MS創(chuàng)新藥。
諾華方面，Remibrutinib是一款BTK抑制劑，用于治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥，目前正處于III期臨床試驗階段。Remibrutinib能夠與B細胞和髓系細胞的BTK酶共價結合，在抑制BTK活性的同時，降低藥物的全身性暴露，降低不良事件和藥物相互作用的風險。
另一款在研療法CLS12311，旨在通過利用免疫耐受治療多發(fā)性硬化，以延緩疾病進展。CLS12311是一家成立于2015年的蘇黎世初創(chuàng)企業(yè)Cellerys的管線資產，諾華與Cellerys公司簽署了一項合作協(xié)議并收購Cellerys的期權，根據(jù)協(xié)議，諾華將支持CLS12311療法的開發(fā)，并有權選擇在未來幾年完成臨床II期后收購Cellerys。
MS在研產品情況
資料來源：公司官網(wǎng)，作者整理
賽諾菲方面，Tolebrutinib是口服BTK酶小分子抑制劑，目前正處于臨床III期。一項針對復發(fā)型MS的II期臨床數(shù)據(jù)顯示，48周治療后，接受60mgTolebrutinib治療的患者在48周期間的年復發(fā)率較低。在此期間，89.5%的患者沒有復發(fā)的情況。此外，最新數(shù)據(jù)顯示，Tolebrutinib可以影響疾病進展，具備減緩患者殘疾發(fā)病風險累積的治療潛力。
Tolebrutinib具有降低MS患者殘疾發(fā)病風險累積的潛力
資料來源：公司官網(wǎng)
另外，賽諾菲還有一款新藥Frexalimab（SAR441344）正處于臨床II期中，該藥物是一款靶向CD40配體的單克隆抗體，未來，該藥物的安全性、有效性還有待在臨床試驗中被驗證。
渤健的攻守道
3款新藥+非藥物療法
雖然近兩年渤健的阿爾茨海默病新藥保守爭議，引來高度的市場關注，然而，多發(fā)性硬化癥才是渤健最核心的業(yè)務領域，曾經的“爆款”富馬酸二甲酯專利到期，全球銷量由峰值44億美元下滑至14億美元，而持續(xù)拓展MS產品管線，正是彌補核心產品銷量斷崖式下降的戰(zhàn)略舉措。
目前，渤健旗下共有3款新藥進入臨床I期階段，分別為BIIB107、BIIB091和BIIB061。
BIOGEN旗下MS產品管線情況
資料來源：MS Portfolio
基于那他珠單抗的成熟經驗，BIIB107靶向VLA4整合素，從而阻斷淋巴細胞通過血腦屏障轉運，并持續(xù)抑制免疫活性。在動物試驗中，BIIB107表現(xiàn)出劑量依賴性PK和比那他珠單抗更持久的受體占用率。
BIIB107整合素抗體
資料來源：MS Portfolio
目前，渤健的3款MS新藥尚處于早期臨床階段，對新藥有效性下判斷還為時過早，但從靶點/機制的角度來看，不免有些依葫蘆畫瓢之感，渤健在MS新藥管線開發(fā)上似乎是遇到了創(chuàng)新乏力的瓶頸。
除了藥物治療外，渤健正在研發(fā)MS創(chuàng)新非藥物療法。
渤健與數(shù)字療法公司MedRhythms達成研發(fā)合作，基于MedRhythms公司技術平臺在神經科學和音樂方面的科學進展，共同開發(fā)數(shù)字療法MR-004，用于治療多發(fā)性硬化癥患者的步態(tài)障礙，可能提高MS患者的運動獨立性，改善患者的生活質量。目前，數(shù)字療法MR-004正在兩項可行性研究中接受評估，未來基于研究結果，還將啟動注冊性臨床試驗。
根據(jù)Frost&Sullivan預測，到2030年，全球多發(fā)性硬化癥藥物市場將增長到315億美元，伴隨頭部企業(yè)的持續(xù)發(fā)力，多發(fā)性硬化癥市場競爭越發(fā)激烈，持續(xù)研發(fā)創(chuàng)新，擁有具有競爭力的管線資產，才是企業(yè)實現(xiàn)無往不利的關鍵所在。MS市場的風云變幻，我們拭目以待。
參考資料
公司官網(wǎng)，公司年報
•Novartis R&D Day, 2021
•Biogen MS Portfolio, 2021
•Roche Pharma Day, 2022
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