在抗流感病毒 藥物中，人們最熟知的莫過于奧司他韋，每年的流感季，奧司他韋總要被搶斷貨。但事實上，奧司他韋作為口服劑型，在重癥流感患者中的應用有一定的限制，作為同樣是神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAI）之一的帕拉米韋因為獨有的注射液劑型對于流感危重癥病人療效比其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑更佳。
長期以來，帕拉米韋由南新制藥獨家生產(chǎn)，但這一局面正在發(fā)生劇烈變化，一大波仿制藥企正在趕來的路上。
前世今生
帕拉米韋最早的研制可追溯到2000年前后。
當時，美國生物制藥生物結晶（BioCryst）公司與強生合作，共同研發(fā)帕拉米韋。至2002年，由于該藥物口服后不能充分進入血液，無法達到治療效果，BioCryst暫停了對帕拉米韋的研發(fā)，而強生公司也在2001年取消了與BioCryst在帕拉米韋方面的研制合作。
圖片來源：BioCryst
但隨后爆發(fā)的H5N1人感染禽流感病毒，改變了帕拉米韋的命運。在H5N1病毒持續(xù)爆發(fā)的2007年，美國衛(wèi)生及公共服務部與BioCryst簽訂了為期4年的合同，資助1億多美元，以促進帕拉米韋的開發(fā)。
在這一過程中，帕拉米韋改變了給藥方式，從口服改為靜脈注射。給藥方式往往會對藥品的療效起到關鍵性的作用，而實驗數(shù)據(jù)顯示，改為靜脈注射方式后，帕拉米韋的療效得到了極大提升。
2009年全球甲型H1N1流感期間，美國FDA授予了帕拉米韋緊急使用授權（EUA）。此后，BioCryst與韓國綠十字制藥公司，以及日本鹽野義制藥公司聯(lián)合開發(fā)該藥，于2011年8月在日本被批準上市。
由于帕拉米韋的化合物專利早已過期，中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院在中國申請了帕拉米韋三水合物晶型專利，而這一專利也屬于帕拉米韋靜脈注射 劑的一種。
軍事醫(yī)學科學院是在2007年申報帕拉米韋化合物發(fā)明專利的。
2007年10月，軍事醫(yī)學科學院提出了帕拉米韋臨床申請，2008年6月被批準進行臨床試驗，至2009年5月左右，軍事醫(yī)學科學院對外宣布成功研制帕拉米韋，這也是國務院確定的16個重大科技專項中的一項。
2009年5月，湖南有色集團與軍事醫(yī)學科學院簽署技術轉(zhuǎn)讓協(xié)議，由湖南有色集團生產(chǎn)抗甲型流感新藥帕拉米韋三水合物，項目總投資5億元。2011年3月，湖南有色集團下屬凱鉑生物共支出4500萬元購買帕拉米韋生產(chǎn)技術權。
根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，2011年12月凱鉑生物向國家藥監(jiān)局提出關于帕拉米韋三水合物的上市許可申請，于2013年4月作為1類新藥獲批，商品名為“力韋”。
2009年，凱鉑生物收購南新制藥，成為大股東，因此，力韋最終也由南新制藥所擁有。
來源：南新制藥官網(wǎng)
獨具優(yōu)勢
帕拉米韋化學名為（1S,2S,3S,4R）-3-[（1S）-1-乙酰氨基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羥基-環(huán)戊基-1-羧酸三水合物，是帶有胍基基團和親脂性側鏈的環(huán)戊烷衍生物。神經(jīng)氨酸酶為病毒顆粒表面的一種由蛋白構成的酶，是流感病毒復制和擴散的關鍵酶。病毒顆粒的釋放需要借助其對病毒表面糖蛋白上和細胞上的受體的破壞，并使唾液酸和細胞表面蛋白之間的化學鍵斷裂，使新生成的病毒顆粒與已感染的細胞分離，促進病毒顆粒的釋放。
流感病毒的復制循環(huán)
圖片來源：南新制藥招股書
而帕拉米韋對于流感病毒具有高度的選擇性，其分子上有多個基團分別作用于病毒神經(jīng)氨酸酶上的活性位點，使流感病毒復制酶失活，從而起到阻止子代病毒在宿主細胞的復制和釋放過程，可有效地緩解流感的癥狀。臨床數(shù)據(jù)顯示帕拉米韋在體內(nèi)外均顯示出強大的抗病毒活性，對甲型和乙型流感病毒均有效。
流感病毒神經(jīng)氨酸酶酶催化機制
圖片來源：南新制藥招股書
在結構上，帕拉米韋具有更多與神經(jīng)氨酸酶結合位點，抑制作用更強；具有明顯較長的半衰期，能夠減少用藥次數(shù)；耐受性好，毒 性較小，且不易出現(xiàn)耐藥性；采用靜脈途徑給藥，可以較高濃度直達血液，使血藥濃度比其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑更高，保持活性時間更長，可更有力地殺死病毒。
特別對喪失意志的患者具有良好的治療效果，在一定程度上彌補了其他已上市抗流感藥物的不足，為流感重癥患者、無法接受吸入或口服的患者和因其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑療效不佳或產(chǎn)生耐藥性的患者提供治療選擇，是目前極具應用價值的抗流感新藥。
根據(jù)監(jiān)管部門的要求，南新制藥的“力韋”于2013年啟動了帕拉米韋氯化鈉注射液開放、單臂、多中心的Ⅳ期臨床試驗研究。該研究共入組甲型流感患者占74%，乙型流感患者占26%，數(shù)據(jù)分析顯示帕拉米韋氯化鈉注射液兒童3日內(nèi)發(fā)熱緩解率基本達到100%，成人3日內(nèi)發(fā)熱緩解率在85%以上，9日內(nèi)所有流感癥狀緩解達98%以上，療效確切。
到目前為止，帕拉米韋已被多個指南和共識收錄、推薦使用，包括《合理應用抗流行性感冒病毒 藥物治療流行性感冒專家共識》、《兒童流感診斷與治療專家共識》、《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范（2019年版）》、《成人流行性感冒診療規(guī)范急診專家共識(2022版)》等。
帕拉米韋適用于各年齡段人群用藥，已上市注射液劑型較其他給藥途徑用量更為準確，避免用藥過量的情況?；谝陨咸攸c，帕拉米韋在中國的銷量正在日益增多。
銷量與報產(chǎn)
隨著用藥終端對帕拉米韋制劑產(chǎn)品在臨床領域得到進一步認可和熟悉，帕拉米韋收入增長較快。目前市場上只有南新制藥一家企業(yè)生產(chǎn)帕拉米韋，2016年至2018年銷售額分別為0.24億元、0.70億元和1.52億元，2019年即已達到5.20億元，2020年更是達到8億元，不過2021年受疫情管控影響，回落較大。
帕拉米韋于2017年進入醫(yī)保，在2019年流感流行期間，帕拉米韋的醫(yī)保限定支付范圍臨時調(diào)整為“限重癥流感高危人群及重癥患者的抗流感病毒治療”。由于目前仍未有仿制藥上市，目前未進入集采范圍。
圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)
不過南新制藥“躺賺”的日子馬上就要結束了。日前，人福醫(yī)藥發(fā)布公告稱，其子公司已收到國家藥監(jiān)局核準簽發(fā)的帕拉米韋注射液藥品注冊上市許可申請《受理通知書》。
根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前國家藥監(jiān)局關于帕拉米韋仿制藥已有27個受理號，共有24家企業(yè)申報生產(chǎn)。其中，揚子江藥業(yè)、星昊藥業(yè)的帕拉米韋仿制藥已在審評審批中。
圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)
結語
近年來，全球獲批上市的抗流感化藥仍是鳳毛麟角，我國更是自2013年帕拉米韋之后再無抗流感新藥獲批。由于帕拉米韋諸多優(yōu)勢以及較少的耐藥性，正在成為患者新的治療選擇。帕拉米韋作為獨家品種，南新制藥在過去10年已經(jīng)獲益良多，仿制藥的上市或許將對其造成較大的沖擊。為了緩解這一沖擊，南新制藥正在加快研制吸入劑型、口服劑型，但收效如何，可能還需一些時間證明。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關注。
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