自從PD-1(L1)藥物取得商業(yè)化的巨大成功后，人們對(duì)新的免疫檢查點(diǎn)的探索從未停止。在不斷探索的過程中，人們發(fā)現(xiàn)，B /T 淋巴細(xì)胞衰減因子（BTLA）也是免疫調(diào)控中重要的檢查點(diǎn)分子之一。那么它在免疫調(diào)控中發(fā)揮著怎樣的作用，其相關(guān)藥物的研發(fā)進(jìn)展到哪一步了？下面我們一一了解。
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BTLA和HVEM的發(fā)現(xiàn)
2003年，名為Watanabe的科學(xué)家在進(jìn)行基因篩選時(shí)，在活化的Th1細(xì)胞（1型輔助性T細(xì)胞）上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)不知名的序列片段，將其命名為BTLA。隨后免疫學(xué)家Kenneth Murphy發(fā)現(xiàn)，BTLA可在大多數(shù)淋巴細(xì)胞中檢測(cè)到，由此推斷其可能具有免疫功能。但是由于BTLA的配體在當(dāng)時(shí)并未被發(fā)現(xiàn)，因此BTLA未引起人們的特別關(guān)注。這是因?yàn)椋鳛檎w免疫療法，任何靶點(diǎn)在發(fā)現(xiàn)配體前，要想進(jìn)一步開展藥物研究，都要冒很大風(fēng)險(xiǎn)。
2005年，科學(xué)家們通過研究確定皰疹病毒入侵介質(zhì)（HVEM，又名TNFRSF14）是BTLA的特異性配體，HVEM是腫瘤壞死因子受體家族成員之一，最初被發(fā)現(xiàn)為單純皰疹病毒（HSV）的進(jìn)入途徑。表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等表面。另外，HVEM也在多種腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，如非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌和淋巴瘤等。
除BTLA外，HVEM還存在另一個(gè)配體LIGHT，HVEM通過與T細(xì)胞表面的LIGHT相互作用，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和分泌。值得注意的是，HVEM與不同的配體相互結(jié)合產(chǎn)生的作用是相反的，這篇文章中，我們重點(diǎn)探討HVEM-BTLA通路。
隨著研究的進(jìn)展，BTLA也被證明在B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)。在結(jié)構(gòu)上，BTLA與PD-1和CTLA-4相近且同源，都屬于免疫球蛋白受體家族。BTLA的蛋白結(jié)構(gòu)包括細(xì)胞外單個(gè)I g V樣結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)。
BTLA的胞質(zhì)區(qū)由3個(gè)基序組成，分別是：基于免疫受體酪氨酸的抑制基序（ITIM），基于免疫受體酪氨酸的轉(zhuǎn)換基序（ITSM）和生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2基序（Grb2）。BTLA被激活后，通過將含有Src同源性2（SH2）結(jié)構(gòu)域的磷酸酶1和2（SHP-1和SHP-2）募集至ITIM和ITSM基序，導(dǎo)致TCR（T細(xì)胞受體）的激活受到抑制。
在研究中發(fā)現(xiàn)，BTLA通過與HVEM的N端富半胱氨酸結(jié)構(gòu)域CRD1相互結(jié)合后，誘導(dǎo)ITIM、ITSM和Grb2發(fā)生磷酸化，進(jìn)而使BTLA招募下游SHP-1和SHP-2，影響淋巴細(xì)胞的增殖。
在正常生理情況下，BTLA與HVEM結(jié)合后，可以抑制體內(nèi)淋巴細(xì)胞的過度活化，防止免疫系統(tǒng)對(duì)自身的損傷。狡猾的腫瘤細(xì)胞也利用這一機(jī)制來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。通常在非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤等腫瘤細(xì)胞表面，HVEM高表達(dá)， BTLA與HVEM結(jié)合后，腫瘤細(xì)胞就可以產(chǎn)生免疫逃逸。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，BTLA缺陷小鼠可以正常存活并繁殖后代，但在自身免疫及炎癥的動(dòng)物模型中顯示出增強(qiáng)的T細(xì)胞活化，這表明BTLA在活體內(nèi)具有控制T細(xì)胞活化的抑制功能。因此，阻斷BTLA可以解除HVEM-BTLA信號(hào)通路對(duì)Ｔ細(xì)胞產(chǎn)生的抑制，恢復(fù)免疫細(xì)胞的活性，抑制腫瘤發(fā)展。目前，針對(duì)HVEM-BTLA通路的藥物研發(fā)也采用這一機(jī)制。
HVEM-BTLA通路（來源：參考1）
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HVEM-BTLA研究進(jìn)展
由于HVEM-BTLA機(jī)制尚未完全闡明，因此BTLA靶點(diǎn)仍屬冷門，目前全球進(jìn)入臨床階段的在研藥物僅6款。
HVEM-BTLA藥物研究進(jìn)展（根據(jù)公開資料整理）
AVTX-002是 Avalo Therapeutics自主研發(fā)的一款單克隆抗體，研發(fā)進(jìn)度處于全球領(lǐng)先位置。其擬開發(fā)適應(yīng)癥為炎癥性腸病（IBD）和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。其中，Avalo預(yù)計(jì)AVTX-002 ARDS適應(yīng)癥將在2024年獲批。據(jù)公司預(yù)測(cè)，一旦AVTX-002順利獲批上市，到2030年，ARDS適應(yīng)癥全球銷售額將超過5億美元。目前公司正致力于AVTX-002 II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)的讀取。
JS004是君實(shí)生物研發(fā)的一款新型人源化BTLA 特異性IgG4κ單克隆抗體，擬適用于晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤、淋巴瘤的治療。前期的體外研究表明，JS004可結(jié)合BTLA并阻斷其與配體HVEM的相互作用，促進(jìn)腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞增殖和提高淋巴細(xì)胞功能，進(jìn)而減輕人源化小鼠的腫瘤負(fù)荷并提高存活率。
另外，在2022年的ASCO年會(huì)上，君實(shí)發(fā)布了JS004在淋巴瘤及實(shí)體瘤中的初步臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，JS004單藥或與特瑞普利單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤以及實(shí)體瘤患者都具有良好的耐受性，并顯示出初步臨床療效。此次數(shù)據(jù)公布，成為BTLA靶點(diǎn)藥物在腫瘤領(lǐng)域重要的里程碑事件。
2022年11月，君實(shí)生物最新公布了JS004單藥和聯(lián)合PD-1治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的初步數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，截至2022年7月21日，單藥治療組中（n=22），1例患者部分緩解（PR），7例疾病穩(wěn)定（SD）；聯(lián)合治療組中（n=12），客觀緩解率（ORR）為41.7%，5例患者SD。初步數(shù)據(jù)顯示了單藥或聯(lián)合治療對(duì)復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的臨床療效。
ANB032是AnaptysBio公司開發(fā)的一款BTLA抗體，其可通過調(diào)節(jié)BTLA與HVEM的結(jié)合來沉默促炎信號(hào)，廣泛適用于與淋巴和骨髓免疫細(xì)胞失調(diào)相關(guān)的人類炎癥性疾病。目前，處于臨床I期階段。
曾經(jīng)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的問世，為腫瘤治療帶來新的希望。人們?cè)谔剿餍碌拿庖邫z查點(diǎn)及相關(guān)藥物的征程中從未停下腳步。BTLA作為新生靶點(diǎn)，其研發(fā)之路才剛剛開始。目前來看，靶向BTLA或HVEM或許是一個(gè)很有前途的方向。未來，這種新型療法或?yàn)槟[瘤、炎癥性疾病帶來新的獲益。至于誰(shuí)將率先吃到BTLA靶點(diǎn)的第一口蛋糕，我們且行且看。
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