近日，遠(yuǎn)大醫(yī)藥宣布，其全球創(chuàng)新放射 性核素偶聯(lián)藥物（RDC）TLX101，在國(guó)內(nèi)新藥臨床試驗(yàn)（IND）的申請(qǐng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局的正式受理。

       作為RDC領(lǐng)域在中國(guó)市場(chǎng)的領(lǐng)頭羊企業(yè)，遠(yuǎn)大醫(yī)藥于18年開(kāi)始放射 性核素產(chǎn)業(yè)布局，目前已有兩款RDC診療產(chǎn)品在各國(guó)上市（Illuccix ，TOCscan ），多款RDC診斷/治療產(chǎn)品在研（如TLX101在FDA獲得孤兒藥認(rèn)定、ITM-11獲美國(guó)FDA授予快速通道資格、TLX250-CDx海外III期臨床試驗(yàn)成功達(dá)到臨床終點(diǎn)...）。

       圖1遠(yuǎn)大醫(yī)藥RDC產(chǎn)品管線

       圖片來(lái)源：遠(yuǎn)大醫(yī)藥官網(wǎng)

       那么，什么是RDC呢？

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，RDC藥物是將精準(zhǔn)靶向分子Ligand （單抗或者小分子，多肽） 和核素Radioisotope，用接頭Linker和螯合劑Chelator偶聯(lián)在一起，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)放射診斷/精準(zhǔn)放射治療的藥物形態(tài)。

       什么是RDC？

       RDC按照靶向分子的形式，可分為抗體靶向的radionuclide antibody conjugates（RAC）和小分子基靶向（包括肽）的radionuclide drug conjugates。

       RDC作為一種創(chuàng)新的藥物偶聯(lián)物形式，與抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）和小分子藥物偶聯(lián)物（SMDC）有許多相似之處。在藥物結(jié)構(gòu)方面，RDC，ADC和SMDC都由介導(dǎo)靶向作用抗體或小分子，連接劑，螯合劑，以及可用作細(xì)胞毒 性或成像因子的藥物功能物質(zhì)部分組成。

       RDC與其他偶聯(lián)藥物之間最大的差異是藥物載荷，RDC不再載送毒 性分子，而是載送放射 性核素。由于放射 性核素不需要與細(xì)胞直接接觸，RDC的Linker在起效過(guò)程中不需要斷裂，這進(jìn)一步提高了RDC藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性和安全性。這些放射 性核素可用于成像或者治療，有些放射 性核素同時(shí)兼具這兩種功能。

       圖2 Radioligand therapy中RDC的作用原理圖

       圖片來(lái)源：諾華官網(wǎng)

       治療性RDC是利用抗體或小分子（包括肽）來(lái)達(dá)到精確放療的目的，在殺死腫瘤的同時(shí)減少對(duì)正常組織的輻射。診斷性RDC，可以發(fā)揮腫瘤掃描、成像和診斷等功能，滿(mǎn)足臨床對(duì)放射 性核素的綜合治療需求。

RDC全球進(jìn)展

       目前，RDC藥物在中國(guó)市場(chǎng)尚未得到廣泛關(guān)注，但是在國(guó)外研發(fā)進(jìn)度較快。

       至今，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了九款RDC藥物（Lutathera , Pluvicto , Locametz , Illuccix , Pylarify , Detectnet , Netspot , Gallium Ga68 gozetotide, Gallium dotatoc Ga68）。從靶點(diǎn)上看，RDC藥物以靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的項(xiàng)目居多，同時(shí)也有針對(duì)熱門(mén)靶點(diǎn)Her2, STTR, CAIX, Ras等的研究。在適應(yīng)癥上，RDC藥物主要集中在腫瘤領(lǐng)域。

       Novartis是該領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)。Novartis于2017年收購(gòu)AAA后推出的首 款RDC治療藥物L(fēng)utathera （177Lu dotatate）在市場(chǎng)的亮眼表現(xiàn)，掀起了RDC藥物開(kāi)發(fā)的浪潮。

       Lutathera 在2018年獲FDA批準(zhǔn)上市，用以治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。其2021年銷(xiāo)售額 4.75 億美元。該產(chǎn)品已經(jīng)于2020年7月在國(guó)內(nèi)提交臨床申請(qǐng)。目前已在美國(guó)、歐盟、法國(guó)、加拿大、中國(guó)臺(tái)灣獲批，中國(guó)II期臨床在進(jìn)行中。Pluvicto 是Novartis的另一款RDC藥物，通過(guò)收購(gòu)的方式從Endocyte獲得。Pluvicto 于2022年3月獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療去抵抗性轉(zhuǎn)移前列腺癌患者（mCRPC）。

       圖3 諾華RDC管線

       圖片來(lái)源：諾華官網(wǎng)

       此外，POINT Biopharma、Telix、ITM、Bayer等公司也在積極布局RDC賽道，多款腫瘤治療產(chǎn)品處于臨床階段。

       在中國(guó)市場(chǎng)，RDC藥物尚未得到廣泛關(guān)注。核藥賽道的技術(shù)難度和政策壁壘，使得國(guó)內(nèi)RDC布局企業(yè)較為少見(jiàn)。

       目前遠(yuǎn)大醫(yī)藥是走得最遠(yuǎn)的一家。2018年，遠(yuǎn)大醫(yī)藥聯(lián)合鼎暉投資斥資近100億人民幣收購(gòu)澳洲了 Sirtex公司的100％股權(quán)，獲得抗肝癌治療全球獨(dú)家品種“SIR－Spheres釔［90Y］樹(shù)脂微球”。2021年11月，遠(yuǎn)大醫(yī)藥與澳大利亞Telix集團(tuán)簽訂授權(quán)協(xié)議，累計(jì)將支付Upfront Fee及Milestone Fees高達(dá)＄225Mn，獲得多款用于治療前列腺癌、透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的創(chuàng)新型RDC產(chǎn)品（TLX591、TLX250、TLX101）在大中華地區(qū)的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益。2022年，遠(yuǎn)大醫(yī)藥以2500萬(wàn)歐元認(rèn)購(gòu)德國(guó)ITM公司的新股份，并獲得ITM公司開(kāi)發(fā)的3款全球創(chuàng)新型放射 性核素偶聯(lián)藥物（RDC）在大中華區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益。

       此外，智核生物，核欣醫(yī)藥、先通醫(yī)藥、輻聯(lián)醫(yī)藥、健元醫(yī)藥等，也在積極投入RDC賽道，預(yù)計(jì)未來(lái)5年將會(huì)出現(xiàn)更加活躍的市場(chǎng)。

       圖4 智核生物管線

       圖片來(lái)源：智核生物官網(wǎng)

       RDC的優(yōu)勢(shì)與發(fā)展阻礙

       RDC診斷藥物

       目前主流的腫瘤診斷過(guò)程，首先通過(guò)影像學(xué)手段判定腫瘤組織的位置與大小，再?gòu)幕颊唧w內(nèi)活體取樣進(jìn)行病理學(xué)檢查。但活檢的缺點(diǎn)在于：1只能有限取點(diǎn)，并且可能會(huì)破壞腫瘤組織，增加腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；2等待時(shí)程長(zhǎng)；3結(jié)果的準(zhǔn)確性依賴(lài)于取樣醫(yī)生的手法，取樣組織，取樣位置等。

       如果使用RDC藥物進(jìn)行腫瘤診斷，在藥物進(jìn)入體內(nèi)后，迅速分布至靶組織，所載送的核素與腫瘤相結(jié)合，在極短半衰期內(nèi)給出信號(hào)，同時(shí)進(jìn)行全身影像掃描得出醫(yī)學(xué)影像結(jié)果，從而通過(guò)信號(hào)的強(qiáng)弱，全面反映腫瘤情況。這樣既節(jié)省了寶貴的治療時(shí)間，減少了活檢可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，還杜絕了因?yàn)槟[瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的漏判或誤判，幫助醫(yī)生更快更準(zhǔn)更安全的獲得檢測(cè)結(jié)果，并制定最合適的治療方案。

       RDC治療藥物

       在傳統(tǒng)放療過(guò)程中，輻射“殺敵一千，自損八百”。在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺死正常細(xì)胞，引發(fā)疲倦、食欲不振、嘔吐和大量脫發(fā)等副作用，導(dǎo)致一些癌癥患者選擇“寧愿等死，也不冒險(xiǎn)”。而RDC藥物以極低劑量集中地靶向輸送至目標(biāo)腫瘤，在有效殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，顯著減少對(duì)正常組織的輻射，從而減輕或者消除放療帶來(lái)的不良反應(yīng)。如此，疏解患者對(duì)于治療的恐懼情緒，增進(jìn)治療意愿，真正地提升患者生活質(zhì)量。

       雖然RDC藥物優(yōu)勢(shì)明顯，但正如前文所述，由于技術(shù)難度和政策壁壘，我國(guó)RDC藥物研究尚未得到廣泛開(kāi)展。

       企業(yè)資質(zhì)，人才，資金，核素的制備技術(shù)與行業(yè)資源是RDC發(fā)展道路上難以回避的大山。

       目前，我國(guó)對(duì)于核藥有著極其嚴(yán)格的監(jiān)管。自1975年以來(lái)，我國(guó)多次出臺(tái)法律對(duì)放射 性 藥品進(jìn)行監(jiān)管和指導(dǎo)，各方面規(guī)定的復(fù)雜與嚴(yán)格程度遠(yuǎn)高于普通藥品。

       首先，企業(yè)需要取得生態(tài)環(huán)境局相應(yīng)等級(jí)的《輻射安全許可證》才能開(kāi)始研發(fā)；在進(jìn)行臨床試驗(yàn)或者驗(yàn)證前，向藥品監(jiān)督管理部門(mén)提出申請(qǐng)，經(jīng)審批同意后，在藥品監(jiān)督管理部門(mén)指定的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床研究；在放射 性新藥臨床研究結(jié)束后，向國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)提出申請(qǐng)，征求國(guó)防科技工業(yè)局意見(jiàn)，經(jīng)審核批準(zhǔn)，發(fā)給《新藥證書(shū)》；進(jìn)行生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)還需要藥監(jiān)局的批準(zhǔn)文號(hào)，以及所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)等審批的《放射 性 藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》、《放射 性 藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)許可證》；在放射 性 藥品的使用過(guò)程中醫(yī)院需要取得生態(tài)環(huán)境部門(mén)頒發(fā)的《輻射安全許可證》，衛(wèi)健委頒發(fā)的《放射診療許可證》以及藥監(jiān)部門(mén)頒發(fā)的《放射 性 藥品使用許可證》。

       除了上述的資質(zhì)難題，對(duì)企業(yè)而言，研發(fā)，臨床，生產(chǎn)，經(jīng)營(yíng)等各個(gè)環(huán)節(jié)都必須配備與之相適應(yīng)的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員；放射 性藥物行業(yè)屬于重資產(chǎn)行業(yè)，需要保障大額資金投入；核素原料主要依賴(lài)進(jìn)口；核藥保質(zhì)期短運(yùn)輸要求高等等......都是企業(yè)想要進(jìn)入RDC賽道需要克服的困難。

       結(jié) 語(yǔ)

       RDC為內(nèi)卷嚴(yán)重的腫瘤藥物產(chǎn)業(yè)提供了一個(gè)新的發(fā)展機(jī)遇。

       雖然目前上市RDC藥物不多，但是從國(guó)內(nèi)外大小企業(yè)的管線布局來(lái)看，未來(lái)此賽道的高速進(jìn)程不言自明。

       對(duì)于國(guó)內(nèi)而言，硬件設(shè)施的提升和研發(fā)投入力度的加強(qiáng)，都還需要政策的進(jìn)一步支持。如2021出臺(tái)的《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃(2021—2035年)》明確了“十四五”時(shí)期和今后一段時(shí)期內(nèi)我國(guó)醫(yī)用同位素的發(fā)展目標(biāo)和保障措施等，提出建立穩(wěn)定自主的醫(yī)用同位素供應(yīng)保障體系，推動(dòng)醫(yī)用同位素技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

       未來(lái)，可通過(guò)構(gòu)建臨床、研發(fā)、核素生產(chǎn)、反應(yīng)堆運(yùn)行緊密耦合的核醫(yī)學(xué)綜合平臺(tái)來(lái)推動(dòng)扭轉(zhuǎn)核素供應(yīng)及藥物的被動(dòng)局面。隨著核醫(yī)學(xué)科的普及、下沉，整個(gè)核醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到2000億元。

       希望在不久的將來(lái)，國(guó)內(nèi)醫(yī)用同位素緊缺和核醫(yī)學(xué)發(fā)展“卡脖子”問(wèn)題能夠得以改善，我們能早日在市場(chǎng)上見(jiàn)到國(guó)產(chǎn)的RDC藥物，為患者提供更安全，更可靠的醫(yī)療選擇。