日前，福泰制藥（Vertex）公布了2022年業(yè)績。公司全年總銷售額89.3億美元，同比增長18%，毛利水平高達(dá)87.9%，凈利潤33.22億美元，凈利潤高達(dá)37.2%。
作為《十億美元分子》的主角，福泰制藥賺足了關(guān)注度。然而該公司真正令人印象深刻的是其盈利能力和研發(fā)管線。近十年來，福泰制藥股價(jià)不斷上漲，市值在今年2月初超過770億美元。
圖1 2013到2023 福泰藥業(yè)十年長牛的傳奇。圖片來源：參考資料1
總部位于波士頓的福泰藥業(yè)（Vertex Pharmaceuticals Incorporated）是創(chuàng)立于1989年的美國新生代藥企，曾經(jīng)靠丙肝藥物賺到第一桶金，但丙肝市場在吉利德推出索非布韋后很快喪失了競爭力，轉(zhuǎn)而深耕罕見病囊性纖維化。
目前該公司的產(chǎn)品銷售額均來自囊性纖維化領(lǐng)域，因?yàn)闆]有競爭對(duì)手，利潤水平較高。它也是最早使用明確的合理藥物設(shè)計(jì)策略（Structure-based Drug Design）而不是組合化學(xué)的生物技術(shù)公司之一。
由于 Vertex 公司的強(qiáng)勁收入增長和不斷增長的利潤，其在 2022 年成為大贏家。即使在主要股指暴跌的情況下，其股價(jià)仍然飆升了 30%以上。
2023年 CRISPR 基因編輯療法的新藥exagamlogene autotemcel（簡稱exa-cel）有望首次獲批，此前使用 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)治療 β-地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病這兩種遺傳性血液病的臨床試驗(yàn)取得了令人鼓舞的結(jié)果。而這款新藥正是福泰藥業(yè)和 CRISPR Therapeutics合作開發(fā)。
囊性纖維化藥物霸主地位
福泰制藥是囊性纖維化（Cystic Fibrosis下文簡稱CF）治療市場上無可爭議的王 者，目前已有多款藥物獲批銷售。CF是一種罕見的遺傳性肺部疾病。福泰藥業(yè)生產(chǎn)的治療CF的小分子藥物整理如下。
資料來源：福泰制藥公開資料
請(qǐng)注意，這些藥物只適用于特定基因型的CF患者。因此，患者需要進(jìn)行基因檢測，以確定他們是否符合使用這些藥物的標(biāo)準(zhǔn)。
圖2 Lumacaftor 和 tezacaftor 是 C1 類校正劑，ivacaftor 是 CFTR 增強(qiáng)劑，它們都是 Vertex銷售的用于治療 CF 的藥物。艾伯維 (AbbVie) 的ABBV-2222是C1類校正劑，臨床不理想研發(fā)暫停。處于不同開發(fā)階段的有前途的囊性纖維化管道療法包括 GLPG1837等藥物。
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福泰藥業(yè)的研發(fā)四步走策略
使其快速成長
福泰藥業(yè)曾在《自然》撰文介紹他們的研發(fā)四步走策略：
圖3 福泰藥業(yè)Vertex 四步戰(zhàn)略摘要，該戰(zhàn)略指導(dǎo)公司創(chuàng)建變革性藥物的方法。
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第 1 步：確定合適的機(jī)會(huì)
福泰藥業(yè)的戰(zhàn)略是“投資于科學(xué)創(chuàng)新，創(chuàng)造變革性藥物。” 公司約 60% 的 Vertex 員工從事研發(fā)工作專注“first-in-class”。而不把注意力放到“me too”藥物上。在立項(xiàng)時(shí)要求藥物靶點(diǎn)必須是在從蛋白水平到人體模型上都驗(yàn)證過目標(biāo)，并要求是能為患者提供革命性療法而不是“me better”的藥物。
第2步：破解生物學(xué)難題
托爾斯泰寫道：“幸福的家庭都是相似的；每個(gè)不幸的家庭各有各的不幸” 同樣，每種疾病都有獨(dú)特的致病機(jī)理，破解這種發(fā)病機(jī)制是發(fā)現(xiàn)新療法的核心挑戰(zhàn)。2019 年，福泰收購了 Semma Therapeutics，該公司確定了治愈 1 型糖尿病的潛在解決方案：工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)高質(zhì)量的人類胰島細(xì)胞并保護(hù)這些胰島免受攻擊。同時(shí)福泰藥業(yè)還收購了Exonics Therapeutic，該公司擅長利用基因編輯來開發(fā)杜氏肌營養(yǎng)不良癥的療法。雖然藥物管線仍處于臨床前階段，但這些項(xiàng)目代表了潛在的突破，將為患者帶來了巨大希望。
第3步: 傾注藥化研發(fā)
一旦確定了被驗(yàn)證過的藥物靶點(diǎn)和相關(guān)疾病機(jī)理的生物學(xué)背景，接下來公司就會(huì) “傾注化學(xué)”專注于快速發(fā)現(xiàn)和開發(fā)具有臨床試驗(yàn)潛力的多種臨床候選藥物。候選藥物的特性最終決定了臨床試驗(yàn)的成敗，即藥物活性、選擇性、類藥特性，以及藥物代謝情況、化合物穩(wěn)定性、可制造性，當(dāng)然還有安全性和耐受性。福泰藥業(yè)透露從新合成的候選藥物推進(jìn)到首次人體臨床試驗(yàn)的時(shí)間表約 12 到 14 個(gè)月，這個(gè)時(shí)間不到同行的一半。
以囊性纖維化的藥物研發(fā)為例，福泰已篩選了超過100萬個(gè)分子，設(shè)計(jì)并合成了超過 3萬 個(gè)藥物分子，并將實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的10個(gè)不同的候選藥物用于臨床開發(fā)。積累出了目前獲批的4種用于治療CF的藥物。
第4步：并行臨床試驗(yàn)
例如在福泰內(nèi)部會(huì)并行進(jìn)行臨床開發(fā)。即同一時(shí)間將多個(gè)候選化合物帶入臨床，并在可能的情況下在I期和II期研究中同時(shí)進(jìn)行調(diào)查。這樣可以提高效率，進(jìn)一步減少特定化合物失敗的風(fēng)險(xiǎn)，并能夠根據(jù)臨床數(shù)據(jù)選擇最 佳候選物。雖然這種方法需要更多的前期投資，但可以帶來更快的進(jìn)展和更低的后期失敗風(fēng)險(xiǎn)。
而在筆者看來，福泰藥業(yè)為代表的藥企新勢力核心競爭力還是他們所倡導(dǎo)的“基于結(jié)構(gòu)的合理藥物設(shè)計(jì)”。這是一種基于分子識(shí)別原理設(shè)計(jì)新配體的方法。它涉及到識(shí)別有希望的目標(biāo)蛋白，并利用蛋白結(jié)構(gòu)來創(chuàng)造具有選擇性高親和力結(jié)合和較少副作用的藥物。這個(gè)過程是20世紀(jì)80年代初許多結(jié)構(gòu)生物學(xué)家未實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，包括三個(gè)基本任務(wù)：識(shí)別適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)，確定其結(jié)構(gòu)，以及設(shè)計(jì)一個(gè)與之結(jié)合的小分子配體。最近AlphaFold2結(jié)合chemistry42分子生成平臺(tái)已經(jīng)使研究人員能夠準(zhǔn)確地預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，并用來快速設(shè)計(jì)藥物。
未來十年福泰藥業(yè)更大更強(qiáng)
未來幾年內(nèi)，福泰的產(chǎn)品多元化計(jì)劃很可能成功，其中急性痛研究項(xiàng)目處于三期臨床試驗(yàn)階段，另外聯(lián)合CRISPR公司開發(fā)的鐮狀細(xì)胞病和β地中海貧血療法正在等待監(jiān)管審批，很可能在近期傳來好消息。
囊性纖維化藥物將為該生物制藥公司創(chuàng)造持續(xù)的收入和盈利，支持該公司的在研項(xiàng)目。而一旦藥物研發(fā)取得成功，福泰制藥將獲得新的市場和收入流。合理預(yù)期到2032年福泰將有5種新藥出售。預(yù)測至少有幾十億美元的新收入。值得一提的是這些新藥是為急性疼痛和1型糖尿病等適應(yīng)癥開發(fā)的，這兩種疾病的市場都比CF大得多。
圖 4 最近發(fā)布的研發(fā)策略顯示福泰藥業(yè)未來的藥物開發(fā)管線廣泛、深入，且先進(jìn)。
圖片來源：參考資料2
同時(shí)，福泰的囊性纖維化藥物的收入不太可能下降很多?；颊邲]有任何其他的治療選擇，而且該公司有能力將其現(xiàn)有的CF藥物重新混合成更有效或更方便的組合，應(yīng)確保隨著時(shí)間的推移，患者的需求繼續(xù)得到更有效的滿足，其眾多CF組合治療藥物的成功表明了這一點(diǎn)。因此，福泰藥業(yè)的未來看起來相當(dāng)光明。
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