誰會成為“第一”，是國產(chǎn)新冠口服藥的一大懸念。
去年7月25日，阿茲夫定獲批成為首 個獲批的國產(chǎn)新冠口服藥，但口服藥“第一”的競爭并未結(jié)束。相反，大戰(zhàn)才剛剛開始。
1月28日，農(nóng)歷新年伊始，藥監(jiān)局附條件批準了兩款國產(chǎn)新冠口服藥上市，分別是先聲藥業(yè)的先諾特韋片/利托那韋片組合包裝，和君實生物的氫溴酸氘瑞米德韋片。
在新冠口服藥這張桌子上，已經(jīng)有三個國產(chǎn)選手成功上桌，而桌下等待的選手更多。
當前，包括中國生物制藥、眾生藥業(yè)、遠大醫(yī)藥、齊魯制藥、前沿生物、云頂新耀、石藥集團、歌禮制藥、信立泰、翰森制藥等藥企，均有產(chǎn)品進入臨床階段，涉及3CL蛋白酶、RNA聚合酶等多種技術(shù)路線，大家都對新冠口服藥市場虎視眈眈。
當然，這并不意味著新冠口服藥沒有門檻。結(jié)合當前疫情防控形勢，我們對于新冠口服藥的要求，早已不僅是解決有與無的問題，而是既要量又要質(zhì)，并且還要滿足經(jīng)濟性特點。
新冠口服藥市場，注定要卷起來，這場“第一”爭奪戰(zhàn)，也注定越來越精彩。
/ 01 /
先諾特韋片/利托那韋片，
首 個國產(chǎn)3CL蛋白酶抑制劑
放眼全球，當前最能打的新冠口服藥當屬輝瑞的Paxlovid。
在德爾塔毒株流行期間開展的EPIC-HR臨床試驗中，Paxlovid對新冠病毒展示出了強大的效果。
針對有進展為重度疾病高風險的人群，接受Paxlovid后第28天，因任何原因死亡的相對風險降低89.1%。
出身決定命運。Paxlovid是一個復(fù)方制劑，由3CL蛋白酶抑制劑PF-07321332和低劑量的艾滋病治療藥物利托那韋組成。
其中，PF-07321332是對抗新冠病毒的主力選手，其通過抑制劑3CL蛋白酶的活性，導(dǎo)致病毒蛋白前體不能裂解和形成成熟病毒體，終止自我復(fù)制過程，從而達到阻止病情進展的目的。
Paxlovid之后，3CL蛋白酶抑制劑站上風口。海內(nèi)外有不少藥企入局3CL蛋白酶抑制劑的研發(fā)，此次先聲藥業(yè)獲批的先諾特韋片/利托那韋片組合（先諾欣）便是Paxlovid同款。
那么，先諾特韋片/利托那韋片組合的療效如何呢？就現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，先諾特韋片/利托那韋片能否降低重癥率不得而知，但能夠縮短病程。
根據(jù)先聲藥業(yè)披露，該組合縮短病程情況如下：
針對咳嗽、鼻塞或流涕、咽痛或咽干、呼吸短促或呼吸困難、頭痛、感覺發(fā)熱或發(fā)熱、寒戰(zhàn)或顫抖（或畏寒）、肌肉或全身疼痛（或酸痛）、惡心、嘔吐、腹瀉等11種癥狀，先諾欣較安慰組縮短1.5天，其中重癥高風險亞組人群顯著縮短約2.4天。
另外，先諾欣還具有加快病毒載量下降、縮短核酸轉(zhuǎn)陰時間的功效。當然，這些只是臨床癥狀緩解，并不代表先諾欣能夠降低重癥率。
先聲藥業(yè)表示，有關(guān)先諾欣的詳細數(shù)據(jù)，未來預(yù)計在學術(shù)期刊或會議上予以公布。究竟表現(xiàn)如何，讓我們試目以待。
/ 02 /
氫溴酸氘瑞米德韋片，
升級版瑞德西韋
3CL蛋白酶之外，RdRp（RNA依賴性RNA聚合酶）路徑也是我們對抗新冠病毒的方向之一。
RdRp是RNA病毒遺傳物質(zhì)復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵酶，其功能的喪失意味著病毒難以“繁殖”。因此，RdRp被認為是抗RNA病毒最有希望的靶點之一，新冠病毒也不例外。
包括吉利德的瑞德西韋、默沙東的Molnupiravir，均針對該靶點。君實生物的氫溴酸氘瑞米德韋片也是如此，不過它屬于瑞德西韋的升級版本。
氫溴酸氘瑞米德韋片，基于瑞德西韋的母體核苷GS-441524改造而來，且“青出于藍而勝于藍”。
相比瑞德西韋，在具備口服優(yōu)勢的同時，VV116還具有兩大潛在優(yōu)勢，分別為更強的抗病毒能力和更有針對性。
相比于3CL蛋白酶抑制劑，氫溴酸氘瑞米德韋片也并不遜色。
2022年12月28日，君實生物在NEJM期刊上發(fā)表了VV116頭對頭PAXLOVID的臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，針對伴有進展重癥高風險的輕至中度Covid-19成人患者，VV116 治療組的至持續(xù)臨床恢復(fù)時間非劣于Paxlovid。
具體來看，VV116組的恢復(fù)時間更短，中位癥狀恢復(fù)時間為4天，Paxlovid組癥狀恢復(fù)時間為5天。
安全性方面，VV116具有一定優(yōu)勢。VV116治療組的AE發(fā)生率，低于Paxlovid組（任何級別的AE：67.4% vs. 77.3%，3或4級AE：2.6% vs. 5.7%）。
當然，氫溴酸氘瑞米德韋片最終表現(xiàn)如何，也有待后續(xù)數(shù)據(jù)繼續(xù)披露，讓我們繼續(xù)觀察。
/ 03 /
從一家獨大到三國爭霸，
國產(chǎn)新冠口服藥爭奪戰(zhàn)一觸即發(fā)
隨著先諾特韋片/利托那韋片組合、氫溴酸氘瑞米德韋片的獲批，國產(chǎn)新冠口服藥正式告別阿茲夫定一家獨大時代，進入三國爭霸時代。
長遠來看，入局者勢必還將增加。正如上文所說，對新冠口服藥市場虎視眈眈的藥企不在少數(shù)。
這也意味著，新冠口服藥的競爭激烈程度，將會逐步上升。對于新冠口服藥來說，未來勢必會出現(xiàn)的一個局面是，顛覆與被顛覆。
就拿當前來說，隨著先諾特韋片/利托那韋片組合、氫溴酸氘瑞米德韋片的登場，輝瑞P藥的市場需求勢必會大幅減少。畢竟，國產(chǎn)新冠口服藥在定價方面會有顯著優(yōu)勢。獲批后，先聲藥業(yè)便表示，先諾欣將立即投產(chǎn)，價格將大幅低于輝瑞P藥。
與此同時，這也預(yù)示著，任何一款新冠口服藥都不能穩(wěn)坐釣魚臺。
比如，先諾特韋片/利托那韋片組合雖是首 個獲批的3CL蛋白酶抑制劑，繼承P藥光環(huán)的同時，也繼承了P藥的缺點。
利托那韋因通過肝 臟的CYP3A4酶代謝，與眾多藥物存在相互作用，進而影響彼此的療效。
新冠口服藥用藥對象，更多是患有多種慢性病的老年人。由于相互作用的藥物，不少是老年人平時吃的許多藥物（包括降壓藥、降脂藥等），先諾特韋片/利托那韋片組合的使用必然會受到限制。
但全球來看，3CL蛋白酶抑制劑的使用，并非都需要搭載利托那韋。這也意味著，一旦后續(xù)擁有更好的產(chǎn)品上市，勢必會對“老藥”造成沖擊。
總的來說，新冠口服藥之爭，涉及療效的比拼，更涉及安全性、可及性等綜合維度的對壘。誰能做的更好，誰也將更有優(yōu)勢。
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