作為全球第一個(gè)問(wèn)世的新冠口服藥，Molnupiravir在問(wèn)世之初曾被看做是拯救世界的存在。

       當(dāng)時(shí)，默沙東的全球研發(fā)主管表示，Molnupiravir是以雷神之錘Mjollnir來(lái)命名的。寓意是希望Molnupiravir如電影中雷神之錘給予滅霸致命一擊一樣，也給予新冠病毒致命一擊。

       如今看來(lái)，在國(guó)內(nèi)新冠口服藥市場(chǎng)，Molnupiravir沒(méi)有如其名字一樣霸氣。

       1月10日，天津市醫(yī)藥采購(gòu)中心公示，默沙東新冠病毒治療藥物Molnupiravir首 發(fā)報(bào)價(jià)為1500元/瓶，每瓶含40粒膠囊。

       根據(jù)Molnupiravir用量，每12小時(shí)需要口服4粒膠囊，持續(xù)5天。這也意味著，1500元為Molnupiravir單療程價(jià)格。

       默沙東的定價(jià)策略不言而喻，用低價(jià)去爭(zhēng)奪輝瑞Paxlovid的市場(chǎng)。畢竟，輝瑞Paxlovid單個(gè)療程的定價(jià)為1890元。

       沒(méi)辦法，雖有可及性?xún)?yōu)勢(shì)，但療效和安全性均處于劣勢(shì)地位，且獲批時(shí)間更慢的Molnupiravir，只能用更低的價(jià)格去爭(zhēng)奪更多的市場(chǎng)。

       新冠口服藥，注定是一場(chǎng)斗智斗勇的比賽。通過(guò)怎樣的策略占據(jù)更多市場(chǎng)，也將是國(guó)內(nèi)藥企需要考慮的問(wèn)題。

       / 01 /

       處于劣勢(shì)的療效

       Molnupiravir這把錘子，沒(méi)能給予病毒致命打擊，反倒是節(jié)節(jié)敗退。

       2021年10月初，默沙東公布Molnupiravir針對(duì)輕癥患者的三期臨床數(shù)據(jù)，29天后與安慰劑相比，Molnupiravir將非住院患者的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了50%，降低了100%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

       在沒(méi)有其他口服藥問(wèn)世的情況下，這一數(shù)據(jù)也算驚艷。雖然效果不及中和抗體好，但勝在服用方便，價(jià)格也相對(duì)較低。

       但在一個(gè)月后的臨床數(shù)據(jù)中，Molnupiravir50%的保護(hù)率也沒(méi)能保住。

       11月底，默沙東更新了Molnupiravir針對(duì)輕癥患者三期臨床的完整數(shù)據(jù)，與安慰劑相比，Molnupiravir降低了所有受試者30%的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)，降低了89%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

       從50%下降到30%，保護(hù)率大跳水，可以說(shuō)Molnupiravir的效果已經(jīng)到了可接受的最低點(diǎn)。

       與此同時(shí)，緊隨其后上市的輝瑞也公布了新冠口服藥Paxlovid的臨床數(shù)據(jù)，對(duì)輕型和普通型患者的保護(hù)率達(dá)89%。

       沒(méi)有對(duì)比就沒(méi)有傷害。在Paxlovid的對(duì)比下，Molnupiravir的效果更加遭受質(zhì)疑。

       二者入組人群情況不完全相同，在Molnupiravir試驗(yàn)里，安慰劑組重癥死亡比例達(dá)到了14%，Paxlovid則在7%左右。雖然不能直接比較，但僅從數(shù)據(jù)來(lái)看，Paxlovid的效果要強(qiáng)得多。

       顯然，Molnupiravir雖有獲批速度優(yōu)勢(shì)，但在療效方面完全招架不住Paxlovid。

       / 02 /

       更有疑慮的安全性

       與Paxlovid相比，Molnupiravir還有一個(gè)弱點(diǎn)，安全性疑慮。

       致畸、致癌......從獲批上市至今，市場(chǎng)對(duì)Molnupiravir安全性的質(zhì)疑從來(lái)沒(méi)有停止過(guò)。

       出生決定命運(yùn)。Molnupiravir安全性被質(zhì)疑的原因，在于其作用機(jī)制。

       Molnupiravir是一種RNA聚合酶抑制劑。我們都知道，新冠病毒是一種RNA病毒，其復(fù)制的關(guān)鍵在于RNA聚合酶。

       我們可以把RNA聚合酶看作是新冠病毒發(fā)展的引擎。而RNA聚合酶抑制劑的作用就在于，搗毀這個(gè)引擎。

       Molnupiravir在人體內(nèi)經(jīng)代謝后得到NHC（核糖核苷類(lèi)似物β-d-N4-羥基胞苷），NHC能在新冠病毒RNA中摻雜大量的堿基A與G，造成RNA復(fù)制過(guò)程中出現(xiàn)大量的錯(cuò)誤，從而誘導(dǎo)病毒突變，最終合成的是一些不具備感染性的假病毒。

       你可以簡(jiǎn)單將病毒視作一個(gè)流水線(xiàn)工廠，而在病毒的流水線(xiàn)上，一個(gè)個(gè)錯(cuò)誤的零件被安裝在病毒的關(guān)鍵部位上，以至于后續(xù)產(chǎn)生出的病毒都無(wú)法正常工作。

       但問(wèn)題也隨之出現(xiàn)。人類(lèi)細(xì)胞中的DNA在復(fù)制時(shí)也會(huì)抓取核苷酸，錯(cuò)誤的核苷酸同樣可能被提供給正常的DNA。

       一項(xiàng)發(fā)表在《傳染病》雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，Molnupiravir的代謝物NHC可以整合到人類(lèi)的DNA 中并在其中發(fā)生突變。

       這也就意味著，Molnupiravir不僅可能會(huì)導(dǎo)致癌性腫瘤的生長(zhǎng)，而且還可能導(dǎo)致嬰兒出現(xiàn)畸形。

       另一項(xiàng)動(dòng)物生殖研究發(fā)現(xiàn)，在器官形成給懷孕的兔子口服莫努匹拉韋會(huì)導(dǎo)致胎兒體重減輕。而在另一款類(lèi)似Molnupiravir的藥物研究中則發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后的動(dòng)物其后代出生出現(xiàn)了牙齒及頭骨的缺失。

       為了應(yīng)對(duì)潛在的致畸性，Molnupiravir被禁止用于孕婦。同時(shí)，服用這種藥物的人也要避孕，以避免孩子出現(xiàn)畸形。

       如果說(shuō)致畸問(wèn)題可以通過(guò)限制孕婦的使用來(lái)避免，但致癌卻很難避免。

       雖然Molnupiravir已經(jīng)在動(dòng)物身體中進(jìn)行了導(dǎo)致突變的測(cè)試，但這并不能說(shuō)明Molnupiravir不存在導(dǎo)致突變的風(fēng)險(xiǎn)。畢竟臨床試驗(yàn)時(shí)間較短，而癌癥的發(fā)生可能需要數(shù)月乃至數(shù)年時(shí)間才能被觀察到。

       總的來(lái)說(shuō)，安全性疑云始終籠罩著Molnupiravir。而競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Paxlovid并不存在這一問(wèn)題。

       / 03 /

       斗志斗勇的競(jìng)爭(zhēng)策略

       當(dāng)然，Molnupiravir并非一無(wú)是處。在可及性方面，Molnupiravir更有優(yōu)勢(shì)。

       Paxlovid的缺陷，除了只針對(duì)高危人群有效外，還有一個(gè)弊端是，并非所有符合特征的患者群體，都適用于Paxlovid。

       Paxlovid的成分之一利托那韋因通過(guò)肝 臟的CYP3A4酶代謝，與眾多藥物存在相互作用，進(jìn)而影響彼此的療效。

       Paxlovid的用藥對(duì)象，更多是患有多種慢性病的老年人。而相互作用的藥物，不少是老年人平時(shí)吃的許多藥物（包括降壓藥、降脂藥等）。顯而易見(jiàn)，Paxlovid對(duì)部分無(wú)法停用基礎(chǔ)用藥的患者并不友好。

       相對(duì)來(lái)說(shuō)，Molnupiravir并不存在這一問(wèn)題。只不過(guò)，比起“可及性”，療效與安全性問(wèn)題似乎更加受到制約。

       并且，稍早上市的Molnupiravir在海外定價(jià)更高。Molnupiravir在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的價(jià)格為700美元一個(gè)療程，折合人民幣約4700元。作為對(duì)比，Paxlovid在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的價(jià)格為500美元一個(gè)療程，折合人民幣3350元，價(jià)格要稍低一些。

       某種程度上，Paxlovid的定價(jià)給了Molnupiravir沉重一擊。療效、安全性處在劣勢(shì)，定價(jià)更高，這也是為什么在美國(guó)，Paxlovid成為了醫(yī)生患者的第一選擇，Molnupiravir則是節(jié)節(jié)敗退。

       這一次，Molnupiravir與Paxlovid在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)同臺(tái)競(jìng)技，也不得不考慮通過(guò)低價(jià)策略曲線(xiàn)救國(guó)。

       對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，Molnupiravir的經(jīng)歷未嘗不是一個(gè)啟示。

       目前，國(guó)內(nèi)新冠口服藥入局者眾多，包括君實(shí)生物、先聲制藥、眾生藥業(yè)、遠(yuǎn)大醫(yī)藥、齊魯制藥、前沿生物、云頂新耀、石藥集團(tuán)、歌禮制藥、信立泰、翰森制藥、真實(shí)生物等均有產(chǎn)品處于臨床階段。

       新冠口服藥的戰(zhàn)爭(zhēng)，最后還是要落到療效和安全性上。療效和安全性越好，至少在定價(jià)權(quán)方面擁有更大優(yōu)勢(shì)。

       1月6日，醫(yī)保局下發(fā)《新冠治療藥品價(jià)格形成指引(試行)>的通知》（下稱(chēng)“《通知》”），也是基本明確了這一點(diǎn)。

       根據(jù)《通知》，治療藥物首 發(fā)報(bào)價(jià)折算的療程費(fèi)用，需要參考有效性、安全性數(shù)據(jù)，以及臨床實(shí)驗(yàn)的質(zhì)量等因素，與對(duì)照藥品的療程治療費(fèi)用進(jìn)行對(duì)比，原則上需要低于或相當(dāng)于對(duì)照藥品的費(fèi)用。

       這也意味著，臨床數(shù)據(jù)占劣勢(shì)，或者臨床質(zhì)量不過(guò)關(guān)的產(chǎn)品，相對(duì)于對(duì)照藥品療程治療費(fèi)用要有所折價(jià)。相應(yīng)的，此類(lèi)產(chǎn)品的價(jià)值也會(huì)更小。

       Molnupiravir，就是活生生的例子。