精氨酸甲基化是組蛋白甲基化的一種，是哺乳動物中最常見的翻譯后修飾之一， 主要受PRMT基因家族調控。
在哺乳動物中，共有9種PRMTs, 分為I、II、III三種類型。其中I型包括PRMT1、2、3、4、6、8，主要催化生成單甲基精氨酸（MMA）和不對稱二甲基精氨酸（ADMA）；Ⅱ型包括PRMT5、9，主要催化生成MMA和對稱二甲基精氨酸（SDMA）；III型包括PRMT7，主要催化生成MMA。
研究表明，PRMTs酶活性的改變、基因突變或缺失通常會誘導癌癥的發(fā)生、發(fā)展或轉移。在眾多PRMTs中， PRMT5近年來研究相對較多， 關注度最高。作為一種表觀遺傳酶，PRMT5最吸引人眼球的還是“合成致死”機制。
所謂合成致死，就是對于細胞中的兩個基因，其中任何一個單獨突變或者不發(fā)揮作用時，都不會導致細胞死亡；而兩者同時突變或者不能表達時，就會導致細胞死亡，利用該原理可實現(xiàn)選擇性殺傷腫瘤細胞而不對正常體細胞產(chǎn)生影響。
2016 年，兩篇發(fā)表在《Science》的文章首次報道了抑制PRMT5在 MTAP 缺失腫瘤中的“合成致死”效應。與PRMT5構成合成致死的基因是甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP），這是一種抑癌基因，常在腫瘤中發(fā)生缺失。MTAP缺失患者約占全部實體瘤的15%，包括約15%的NSCLC、28%的食管癌、26%的膀胱癌和10%的食管胃癌。
除了合成致死效應外，PRMT5還通過對底物精氨酸的甲基化修飾參與DNA修復、細胞周期、轉錄調控，對各種細胞功能具有至關重要的影響。目前，針對PRMT5小分子抑制劑的研究已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點。我們來看下都有哪些企業(yè)布局。
PRMT5國內外布局情況
目前大約有三十個PRMT5抑制劑在研，其中約一半進入臨床階段。進展最快的是Epizyme和葛蘭素史克（GSK）聯(lián)合開發(fā)的GSK3326595，是目前唯一一個進入II期臨床的PRMT5抑制劑。
此外，安進（Amgen）的AMG 193、Mirati Therapeutics的MRTX1719、SK Life Science的SKL27969、Tango Therapeutics的TNG908已完成I期臨床試驗。
PRMT5抑制劑研發(fā)進展
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開資料 、藥智頭條整理
GSK3326595
GSK3326595是PRMT5的選擇性小分子抑制劑，屬于非競爭性抑制劑。它帶有一個四氫異喹啉片段（THIQ），THIQ環(huán)與PRMT5特有的殘基Phe327形成潛在的π-π堆積作用，可有效抑制腫瘤體積。GSK3326595具有良好的腦通透性和抗腫瘤效果。
目前，兩項臨床試驗正在評估GSK3326595。在第一項試驗中，招募了54例腫瘤患者，包括腺樣囊性癌、結直腸癌和乳腺癌等。結果顯示，89%的患者經(jīng)歷了治療相關不良事件，其中最常見的包括疲勞、貧血、惡心、脫發(fā)和情緒障礙。
另一項針對復發(fā)和/或難治性骨髓增生異常綜合征（MDS)、慢性骨髓單核細胞白血?。–MML）和MDS引起的低增殖性AML的I/II期安全性和臨床活性試驗正在進行。
AMG 193
AMG 193是安進公司開發(fā)的一款PRMT5抑制劑。2022年7月，安進與IDEAYA Biosciences達成臨床試驗合作和供應協(xié)議，以評估MAT2A小分子抑制劑IDE397與AMG 193在MTAP缺失的實體瘤中的合成致死組合療效和安全性。
目前，安進正在海外開展一項隨機、開放標簽的I/Ib/II期試驗，旨在評估AMG 193單藥或聯(lián)合多西他賽治療MTAP缺失的晚期實體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學及療效。
MRTX1719
MRTX1719是Mirati Therapeutics公司研發(fā)的一款PRMT5抑制劑，體外試驗證明其對PRMT5有高度選擇性，可利用合成致死機制對MTAP缺失細胞進行選擇性抑制，而對正常細胞無影響。
目前Mirati公司已經(jīng)開展一項 I/II期、多中心臨床研究，旨在評估MRTX1719在晚期、不可切除或轉移性實體瘤伴MTAP基因純合缺失的患者的安全性、耐受性、藥代動力學和抗腫瘤活性等。
TNG908
TNG-908是Tango Therapeutics開發(fā)的一款PRMT5 抑制劑，2022年1月在美國獲批IND。
臨床前研究顯示，TNG-908對MTAP缺失的腫瘤具有很強的選擇性，在體外和體內具有強大的抗腫瘤作用。Tango Therapeutics預計在2023年上半年提供TNG-908初步的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
SCR-6920
SCR-6920是先聲藥業(yè)開發(fā)的一款PRMT5抑制劑，對PRMT5具有高抑制活性和高選擇性。
藥代動力學研究顯示，SCR-6920傾向于分布在腫瘤內，腫瘤內藥物濃度與血漿藥物濃度比值是其他在研PRMT5抑制劑的10倍左右，也就是說SCR-6920在獲得更好抑瘤效果的同時，具有更低的血漿暴露量，可以更大程度降低靶點相關的血液毒 性。
2022年3月，SCR-6920治療晚期惡性腫瘤的多中心I期臨床研究獲CDE批準開展臨床試驗，研究將評估SCR-6920的安全性、耐受性、有效性以及藥代動力學特征。
SH3765
SH3765是圣和藥業(yè)自主研發(fā)、具有全球自主知識產(chǎn)權的一款PRMT5抑制劑。2021年5月，SH3765獲CDE臨床試驗許可，擬用于治療晚期惡性腫瘤，包括但不限于實體瘤、非霍奇金淋巴瘤等。此前，SH3765已于2021年2月獲得FDA臨床試驗許可。
SYHX2001
SYHX2001是石藥集團開發(fā)的一款PRMT5抑制劑。2021年12月，SYHX2001獲CDE批準開展臨床試驗，擬用于晚期實體瘤和復發(fā)難治性血液腫瘤的治療。
臨床前研究顯示，SYHX2001對急性髓性白血病、胰 腺癌、黑色素瘤和腺樣囊性癌均有顯著療效，同時具有良好的安全性和藥代動力學特點，極具臨床開發(fā)價值。
PRMT5抑制劑作為一類新興的抗腫瘤藥物，目前尚處于臨床研發(fā)早期，同時PRMT5抑制劑也是繼PARP抑制劑之后有希望的“合成致死”療法藥物，在實體瘤和血液瘤中表現(xiàn)出廣闊的治療前景。目前，國內外尚無該類藥物獲批上市，這是一條充滿挑戰(zhàn)、前景可期的賽道。
參考：
1. Guccione E. The regulation, functions and clinical relevance of arginine methylation . Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(10):642-657.
2. Matthew A. Marx et al; Fragment-Based Discovery of MRTX1719, aSynthetic Lethal Inhibitor of the PRMT5?MTAComplex for the Treatment of MTAPDeleted Cancers.J. Med. Chem. 2022,65, 1749?1766.
3. Amgen Business Review Meeting. Retrieved February 8, 2022, from https://investors.amgen.com/static-files/6d823d7d-2fd1-405a-8c0e-22aa91bee682.
4. Stopa N. The PRMT5 arginine methyltransferase: many roles in development, cancer and beyond.Cell Mol Life Sci. 2015;72(11):2041-2059.
5. Marjon K, et al. MTAP Deletions in Cancer Create Vulnerability to Targeting of the MAT2A/PRMT5/RIOK1 Axis.Cell Rep. 2016;15(3):574-587.
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