導語

       1月18日，國家醫(yī)保局公示了國家醫(yī)保藥品目錄的結果，我們發(fā)現(xiàn)受到臨床高度關注的德谷胰島素利拉魯肽注射液（Insulin Degludec/Liraglutide Injection, 簡稱IDegLira）進入《2022年國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，2023年3月1日起正式執(zhí)行。

       早在2021 年 10 月，IDegLira在國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）獲批，2022年3月正式上市。僅僅1年的時間，該藥是憑借怎樣的“硬核實力”，順利進入國家醫(yī)保目錄？

       正文

       胰島β細胞功能障礙和胰島素抵抗是我國T2DM的主要發(fā)病根源

       多年來，隨著對2型糖尿?。═2DM）發(fā)病機制的不斷探索，對T2DM的認識從胰島β細胞功能缺陷所導致的胰島素分泌減少（相對減少）與胰島素調控葡萄糖代謝能力的下降（胰島素抵抗，IR）的「二重性」，逐漸演變?yōu)橐葝uβ細胞分泌功能下降、IR、肝糖產生增加、脂肪細胞代謝紊亂，腸促胰島素效應減弱，胰島α細胞分泌胰高血糖素增加，腎 臟葡萄糖重吸收增加，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、大腸/微生物異常、免疫調節(jié)異常/炎癥、胃/小腸葡萄糖吸收增加的「十一重奏」（圖1）¹。

       圖1 T2DM 發(fā)病機制的［十一重奏］¹

       既往研究表明，我國T2DM的發(fā)病機制主要為胰島β細胞功能障礙²。近期發(fā)表在Lancet Diabetes & Endocrinology的一項大型中國心臟代謝疾病和癌癥隊列研究，納入94952例基線未合并糖尿病、年齡≥40歲的患者，評估IR、胰島β細胞功能障礙及二者的交互作用對T2DM發(fā)生風險的影響。結果表明，大約 24.4% 的糖尿病歸因于IR，12.4% 歸因于胰島β細胞功能障礙²，研究者認為這可能和飲食的西方化相關。

       因此，T2DM的治療應強調針對IR和胰島β細胞功能障礙的聯(lián)合治療³。臨床上，基礎胰島素和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）日益成為聯(lián)合治療的選擇。作為全球首 個基礎胰島素與GLP-1RA的生物復方制劑，IDegLira更是為T2DM 患者有效控糖開辟了全新的治療思路。讓我們一起從作用機制、療效證據(jù)等方面深入了解。

       作用于雙受體，實現(xiàn)機制互補、多靶調節(jié)

       眾所周知，不同肽類生物活性分子結合的復方制劑，對其穩(wěn)定性要求很高⁴。IDegLira是一種不同肽類活性分子結合的基礎胰島素 GLP-1RA 注射液，主要活性成分包含德谷胰島素和利拉魯肽，前者為長效基礎胰島素類似物，后者為長效 GLP-1RA類似物。通過獨特的配方和工藝創(chuàng)新實現(xiàn)兩種組分的穩(wěn)定和共存，互不干擾⁴。而且藥代動力學特征與單獨注射時相當，藥效學特征也能夠各自保持^5,6。

       在IDegLira中，德谷胰島素與利拉魯肽通過［雙受體機制］發(fā)揮協(xié)同、互補作用，同時作用于多個靶器官和組織⁴。德谷胰島素作用于肝 臟、脂肪組織和骨骼肌等靶器官和組織的胰島素受體，通過抑制肝糖生成、抑制脂解作用、增加葡萄糖消耗改善葡萄糖代謝；利拉魯肽作用于大腦、胰 腺、胃腸道等靶器官和組織的GLP-1受體，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖、保護胰島β細胞、延緩胃排空、增加胰島素敏感性等代謝調節(jié)作用（圖2）^7,8。

       圖2 IDegLira作用機制

       三類人群增效減副，療效屢獲驗證

       在上市之初，IDegLira積累了豐富的循證證據(jù)，多項全球（DUAL I~IX系列研究）和中國（DUAL I、DUAL II研究）的3期臨床試驗均證實了其在不同類型T2DM 患者中的療效和安全性^9-20。入組人群分別涵蓋既往使用口服降糖藥物（OAD）、GLP-1RA 、基礎胰島素治療的 T2DM 患者。結果表明，使用IDegLira后，顯著降低糖化血紅蛋白（HbA_1c）1.4%～2.0%，HbA1c 達標率（＜7.0%）更高（最高達89.9%）。而且，與基礎胰島素相比，低血糖風險更低，并具有明顯的體重獲益；與GLP-1RA相比，胃腸道不良事件發(fā)生率更低。

       √ 既往使用OAD控制不佳的T2DM患者：研究顯示^{9,12,15,17,18,19}，在 OAD 治療的基礎上，使用IDegLira顯著降低 T2DM 患者 HbA_1c，HbA_1cc達標（<7.0%）的患者比例更高（55.5%～89.9%），緩解體重增加或體重減少（-1.0～1.7 kg），低血糖發(fā)生風險也更低（0.2～3.5事件/患者年）（圖3）。

       圖 3 OAD控制不佳的T2DM 患者，使用IDegLira的HbA_1c達標情況、體重變化、低血糖發(fā)生情況

       同時，DUAL VIII 事后分析顯示，治療結束時IDegLira組葡萄糖目標范圍內時間（dTIR） 更高（90% vs. 85%，估計治療差異 5.17%，95% CI 2.07-8.27，P=0.0011）¹⁴。

       √ 既往GLP-1 RA控制不佳的 T2DM 患者：DUAL III 研究表明¹¹，在使用最大劑量 GLP-1RA血糖仍不達標的患者中，與使用 GLP-1RA 相比，換用IDegLira的T2DM 患者 HbA_1c 進一步降低 0.94%（-1.3% vs.- 0.3%，95%CI[-1.11%，-0.78%]，p＜0.001），HbA_1c＜7% 的達標率更高（75% vs. 36%）。

       √ 既往基礎胰島素控制不佳的 T2DM 患者：DUAL V研究表明¹³，在聯(lián)合二甲雙胍治療的基礎上，與甘精胰島素 U100 相比，使用IDegLira的 T2DM 患者 HbA_1c 下降更顯著（-1.8% vs. -1.1%，P<0.001），體重下降更顯著（-1.4 kg vs. 1.8 kg，P<0.001），確證性低血糖發(fā)生率更低（2.2事件/患者年 vs. 5.0事件/患者年，P<0.001）（圖4）。事后分析顯示，治療結束時IDegLira組dTIR更高（84% vs. 79%，估計治療差異 4.18%，95% CI 0.48-7.89，P=0.027）¹⁴。

       圖4 DUAL V 研究結果

       DUAL VII是在聯(lián)合二甲雙胍的基礎上，比較IDegLira和基礎-餐時治療方案（甘精胰島素U100+門冬胰島素）的療效。試驗結束時，兩組平均 HbA_1c從基線時的 8.2% 降至 6.7%（P<0.0001）。與基礎-餐時治療方案相比，IDegLira組患者體重顯著降低（-0.93kg vs. 2.64kg，P<0.0001）、確證性低血糖發(fā)生風險更低（1.07事件/患者年vs.8.17事件/患者年，P<0.0001）¹⁶。

       圖5 DUAL VII研究結果

       擴展臨床使用場景，繼續(xù)添加新證據(jù)

       IDegLira的RCT研究已積累了大量循證醫(yī)學證據(jù)。相關研究者持續(xù)關注和探索，不斷擴展其在臨床上的使用場景。

       √ 2022美國糖尿病學會（ADA）年會上公布的 HIGH 研究²¹。在既往接受過基礎胰島素或多種 OAD 治療仍血糖控制不佳（HbA_1c≥9%-15%）的成人T2DM患者中，IDegLira與基礎-餐時胰島素治療改善HbA_1c療效相似。然而，IDegLira治療組低血糖（<70 mg/dl）發(fā)生率更低（22% vs. 36%，P=0.05）（圖6），且有明顯體重獲益（-3.7±4.1 kg vs. +8.4±5.4 kg，P<0.01（圖7）。

       圖6 IDegLira較基礎-餐時胰島素治療低血糖風險更小

       圖7 IDegLira較基礎-餐時胰島素治療體重獲益更顯著

       √ 2022 歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）上公布的早期胰島素強化治療轉換治療研究²²。結果顯示，在基礎-餐時胰島素轉換為IDegLira治療4個月后，HbA_1c從12.3%±1.8%降至6.3%±0.9%（P<0.0001）（圖8），體重從87.6±17.9 kg降至86.2±16.9 kg（P=0.299）。強化治療期間，胰島素平均日劑量為42.4±10.3 U，IDegLira治療4個月后劑量為20.6±5.7劑量單位（對應的胰島素劑量為德谷胰島素20.6±5.7 U）。

       圖8 短期強化胰島素治療早期轉換為IDegLira后，HbA_1c顯著下降

       基于大量的循證醫(yī)學證據(jù)，國內外多項指南均明確提出，基礎胰島素GLP-1RA 聯(lián)合制劑可作為 T2DM 治療新選擇（表1）。

       表1 國內外指南/共識對基礎胰島素GLP-1RA 聯(lián)合制劑的推薦

       小結

       T2DM的發(fā)病機制涉及多器官和靶點。其中，胰島β細胞功能障礙和IR是我國 T2DM發(fā)病的重要根源。因此，降糖治療策略上應兼顧胰島β細胞功能保護和改善IR，臨床上基礎胰島素和GLP-1RA日益成為聯(lián)合治療的選擇之一。

       IDegLira同時作用于胰島素受體和GLP-1RA受體，機制互補。大量研究證據(jù)顯示IDegLira能有效改善T2DM患者血糖水平和TIR，提高血糖達標率，而且具有低血糖發(fā)生率低、體重獲益明顯等優(yōu)勢，受到國內外指南一致推薦。未來，相信IDegLira進入醫(yī)保后，將惠及更多中國T2DM患者。

       參考文獻：

       1. Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, et al. The Time Is Right for a New Classification System for Diabetes: Rationale and Implications of the β-Cell-Centric Classification Schema. Diabetes Care, 2016, 39(2):179-86.

       2. 王天歌，陸潔莉，畢宇芳,等. 中國糖尿病持續(xù)攀升新解：中年肥胖相關胰島素抵抗成為主要威脅. 中華內分泌代謝雜志, 2020, 36(03):198-200.

       3. Saisho Y. An emerging new concept for the management of type 2 diabetes with a paradigm shift from the glucose-centric to beta cell-centric concept of diabetes - an Asian perspective. Expert Opin Pharmacother, 2020, 21(13):1565-1578..

       4. 母義明,胡蓓.新型糖尿病治療藥物：德谷胰島素利拉魯肽注射液. 臨床藥物治療雜志, 2022, 20(06):16-20.

       5. Kapitza C, Bode B, Ingwersen SH, et al. Preserved pharmacokinetic exposure and distinct glycemic effects of insulin degludec and liraglutide in IDegLira, a fixed-ratio combination therapy. J Clin Pharmacol, 2015, 55(12):1369-77.

       6. Liu H, Luo B, Chen X, et al. Preserved pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin degludec and liraglutide when administered as insulin degludec/liraglutide in a Chinese population. J Diabetes Investig, 2022, 13(4):652-656..

       7. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology, 2007, 132(6):2131-57..

       8. Niswender KD. Basal insulin: beyond glycemia. Postgrad Med, 2011, 123(4):27-37..

       9. GOUGH S C, BODE B W, WOO V C, et al. One-year efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes: results of a 26-week extension to a 26-week main trial. Diabetes Obes Metab, 2015, 17(10): 965-73.

       10. BUSE J B, VILSB?LL T, THURMAN J, et al. Contribution of liraglutide in the fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira). Diabetes Care, 2014, 37(11): 2926-33.

       11. LINJAWI S, BODE B W, CHAYKIN L B, et al. The Efficacy of IdegLira (Insulin Degludec/Liraglutide Combination) in Adults with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with a GLP-1 Receptor Agonist and Oral Therapy: DUAL III Randomized Clinical Trial. Diabetes Ther, 2017, 8(1): 101-14.

       12. RODBARD H W, BODE B W, HARRIS S B, et al. Safety and efficacy of insulin degludec/liraglutide (IdegLira) added to sulphonylurea alone or to sulphonylurea and metformin in insulin-na?ve people with Type 2 diabetes: the DUAL IV trial. Diabet Med, 2017, 34(2): 189-96.

       13. LINGVAY I, PéREZ MANGHI F, GARCíA-HERNáNDEZ P, et al. Effect of Insulin Glargine Up-titration vs Insulin Degludec/Liraglutide on Glycated Hemoglobin Levels in Patients With Uncontrolled Type 2 Diabetes: The DUAL V Randomized Clinical Trial. Jama, 2016, 315(9): 898-907.

       14. Presented at ADA 2021, 606-P.

       15. HARRIS S B, KOCSIS G, PRAGER R, et al. Safety and efficacy of IdegLira titrated once weekly versus twice weekly in patients with type 2 diabetes uncontrolled on oral antidiabetic drugs: DUAL VI randomized clinical trial. Diabetes Obes Metab, 2017, 19(6): 858-65.

       16. BILLINGS L K, DOSHI A, GOUET D, et al. Efficacy and Safety of IdegLira Versus Basal-Bolus Insulin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin and Basal Insulin: The DUAL VII Randomized Clinical Trial . Diabetes Care, 2018, 41(5): 1009-16.

       17. ARODA V R, GONZáLEZ-GALVEZ G, GR?N R, et al. Durability of insulin degludec plus liraglutide versus insulin glargine U100 as initial injectable therapy in type 2 diabetes (DUAL VIII): a multicentre, open-label, phase 3b, ontrolled controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(8): 596-605.

       18. PHILIS-TSIMIKAS A, BILLINGS L K, BUSCH R, et al. Superior efficacy of insulin degludec/liraglutide versus insulin glargine U100 as add-on to sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor therapy: A randomized clinical trial in people with uncontrolled type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab, 2019, 21(6): 1399-408.

       19. NORDISK N. Cover Page for Statistical Analysis Plan Sponsor name: Novo Nordisk AS NCT number NCT03172494 Sponsor trial ID: NN9068-4148 Official title of study: A trial comparing the efficacy and safety of insulin degludec/liraglutide, insulin degludec, and liraglutide in Chinese subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on oral antidiabetic drugs (OADs) [Z]. 2020

       20. PEI Y, AGNER B R, LUO B, et al. DUAL II China: Superior HbA1c reductions and weight loss with insulin degludec/liraglutide (IdegLira) versus insulin degludec in a randomized trial of Chinese people with type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin. Diabetes Obes Metab, 2021, 23(12): 2687-96.

       21. Rodolfo J. Galindo, et al. A randomized controlled trial comparing the safety and efficacy of IdegLira versus basal bolus in patients with poorly ontrolled type 2 diabetes and very high HbA1c (≥9~15%): IdegLira HIGH trial. Presented at ADA2022 meeting. 217-OR.

       22. Taybani Z, et al. Early e-escalation with IdegLira in patients with type 2 diabetes using short-term intensive insulin therapy to correct severe hyperglycaemia. Presented at EASD2022 meeting. SO55-690A.

       23. ADA. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2023. Diabetes Care, 2022, 46:S140-S157..

       24. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, 2022, 65(12):1925-1966.

       25. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南（2020）. 中華糖尿病雜志, 2021, 13(4):315-408.

       26. 《2型糖尿病短期胰島素強化治療專家共識》編寫委員會. 2型糖尿病短期胰島素強化治療專家共識（2021年版）. 中華糖尿病雜志, 2022, 14(1) : 21-31.