當(dāng)前我國疫情防控形勢(shì)依然嚴(yán)峻，新毒株XBB1.5也來勢(shì)洶洶。隨著病毒的變異，疫 苗的開發(fā)顯然跟不上變異的速度，而中和抗體類藥物也面臨著基本逃逸殆盡的囧境！人類對(duì)抗病毒，最終的有力武器還是落到了藥物治療上。尤其是口服小分子抗病毒 藥物有效性高，不受病毒變異影響，針對(duì)性強(qiáng)、便于大規(guī)模生產(chǎn)，成本更低等優(yōu)勢(shì)，終將成為疫情的終結(jié)者！

       目前全球上市的新冠口服藥物有四款：日本鹽野義的恩賽特韋Ensitrelvir(S-217622,以下簡(jiǎn)稱S藥)、美國輝瑞的帕羅維德（簡(jiǎn)稱P藥）、默克公司的莫努匹韋（簡(jiǎn)稱M藥）、以及國產(chǎn)的阿茲夫定（簡(jiǎn)稱A藥），本文結(jié)合公開文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)，匯總比較了不同靶點(diǎn)藥物的療效及安全性信息：

       1、臨床報(bào)道，鹽野義的S藥數(shù)據(jù)顯示最為有效！

       22年11月，日本鹽野義研發(fā)的S在日本獲得緊急批準(zhǔn)。根據(jù)其公告的臨床研究結(jié)果顯示，在服藥僅24小時(shí)后病毒載量即出現(xiàn)非常明顯的下降，第四天（第3劑服藥后），病毒滴度陽性患者較安慰劑組減少了90%，5天服藥后，全部轉(zhuǎn)陰，且停藥后不反彈。報(bào)告顯示S藥的效果和安全性明顯優(yōu)于P藥，S藥治愈率可達(dá)100%，高于P藥的89%。

       各項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與輝瑞的P藥、默克公司的莫努匹韋等藥物相比，S藥是目前全球有效性最好、安全性最高、作用維持時(shí)間最長的藥物！不僅在核酸轉(zhuǎn)陰、病毒清除、降低轉(zhuǎn)重率、住院率和死亡率上有優(yōu)異表現(xiàn)，而且已成為全球首 個(gè)也是唯一一個(gè)在癥狀恢復(fù)時(shí)間上與安慰劑相比均表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著效果的口服抗病毒 藥物。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，絕大多數(shù)患者服用后，一般24小時(shí)退熱，48小時(shí)癥狀緩解，72小時(shí)左右核酸轉(zhuǎn)陰。對(duì)比輝瑞P藥公開數(shù)據(jù)，S藥有效性數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于P藥。

       2、藥物代謝特征上明顯勝出P藥,針對(duì)“長陽”和“復(fù)陽”，恩賽特韋更勝一籌

       隨著應(yīng)用的日益廣泛，P藥的“復(fù)陽”和“長陽”問題也日漸顯現(xiàn)。由于P藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)為擬肽類，容易被水解破壞，在體內(nèi)會(huì)被CYP3A4藥物代謝酶代謝，半衰期（t1/2）較短，僅1小時(shí)左右，所以，要加用利托那韋來抑制CYP3A4酶對(duì)其破壞，加用后半衰期也僅6小時(shí)，藥效維持時(shí)間短，故需每天服用2次，每次2片，另加一片利托那韋；這可能是其無法萬全清除病毒的原因之一，療程只有5天，導(dǎo)致殘余病毒“死灰復(fù)燃”產(chǎn)生“復(fù)陽”和“長陽”現(xiàn)象，使得病情遷延，須重點(diǎn)關(guān)注！

       有報(bào)道稱P藥存在著高達(dá)14%的復(fù)陽率，美國總統(tǒng)拜登、輝瑞CEO艾伯樂在內(nèi)都曾在服藥后發(fā)生了“復(fù)陽”癥狀。而S藥半衰期為可達(dá)48小時(shí)，為P藥的8倍以上！每天僅須服用1次，S藥的最高血藥濃度超過有效濃度至少百倍以上！并且療程結(jié)束后仍能維持?jǐn)?shù)日有效濃度，且不需要加用利托那韋提高藥效，這點(diǎn)是P藥所無法比擬的，也可能是其未見“復(fù)陽”和“長陽”現(xiàn)象的原因！

       P藥的“復(fù)陽”和“長陽”現(xiàn)象和其生物利用度很低也可能有關(guān)，猴口服僅6%左右，人口服即使加用利托那韋，P藥生物利用度也僅有20-30%，而S藥不加酶抑制劑就可達(dá)到100%，有效藥物濃度可以在體內(nèi)維持更長時(shí)間，S藥停藥后兩周左右血液中仍然可以檢出一定濃度的藥物。這個(gè)特征有利于清除體內(nèi)殘余病毒，對(duì)于防止“復(fù)陽”有較好效果。感染后體內(nèi)可以誘導(dǎo)出IgM抗體：一般感染后5-7天能夠產(chǎn)生IgM， 14-21天體內(nèi)能夠產(chǎn)生IgG抗體，S藥的長半衰期特征可以幫助停藥后自體不免受病毒二次進(jìn)攻。

       對(duì)聯(lián)合其他藥物也易出現(xiàn)嚴(yán)重的相互作用限制，P藥中的利托那韋是一種非常強(qiáng)的肝藥酶CYP3A4抑制劑，其本身并不抗病毒，但可以降低P藥的代謝速度。然而，敗也蕭何，利托那韋所抑制的CYP3A4是至少五百種以上藥物的代謝酶，藥物相互作用影響廣泛！P藥的嚴(yán)重DDI使其應(yīng)用大受影響！

       針對(duì)P藥的結(jié)構(gòu)改造，國內(nèi)有多家積極跟進(jìn)，包括先聲、廣生堂等，從其臨床招募公告分析，同樣需要加用利托那韋，推測(cè)仍繞不開DDI影響。

       3、非臨床研究數(shù)據(jù)顯示S藥有效性最強(qiáng)！

       S藥對(duì)新冠Delta株及Omicron株BA.1BA.4BA.5等多種變異株均有顯著的抗病毒活性。

       從上表可見，根據(jù)公開報(bào)道的數(shù)據(jù)直接比較，體外抗病毒 藥效數(shù)據(jù)EC50顯示，S藥比莫努匹韋強(qiáng)10倍！比阿茲夫定強(qiáng)30倍以上！比瑞德西韋強(qiáng)90倍以上！（該比較并非平行實(shí)驗(yàn)，數(shù)據(jù)未經(jīng)核驗(yàn)，僅供參考）

       需要指出的是：作為抗病毒 藥物，最高血液藥物濃度要能覆蓋半數(shù)抑制病毒的濃度才能有效抗病毒，S藥的Cmax可以達(dá)到EC50高數(shù)百倍以上！然而阿茲夫定的半數(shù)抑制病毒濃度EC50為4.31μM，但人體內(nèi)的Cmax卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到EC50，甚至有報(bào)道到不了該有效濃度的千分之五！而這也是A藥除毒 性風(fēng)險(xiǎn)之外，在有效性上引起較大爭(zhēng)議的原因之一！

       4、安全性優(yōu)勢(shì)比較

       S藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)均無明顯影響，遺傳毒 性試驗(yàn)為陰性，未見阿茲夫定臨床前研究所表現(xiàn)出的致癌、致畸、致突變作用。

       輝瑞的P藥是奈瑪特韋和利托那韋兩種藥物的復(fù)方制劑，最初是針對(duì)非典病毒設(shè)計(jì)，存在有先天設(shè)計(jì)上的缺陷，有潛在的肝 臟毒 性，與其他藥物聯(lián)合使用安全性風(fēng)險(xiǎn)大。而S藥除孕婦、嚴(yán)重肝腎功能不全的患者外，服用限制少，適合老年患者使用。Vero細(xì)胞水平上的安全指數(shù)SI值，更是比P藥高30倍！比莫匹拉韋、阿茲夫定等更是高300倍以上?。ㄔ摫容^并非平行實(shí)驗(yàn)，數(shù)據(jù)未經(jīng)核驗(yàn)，僅供參考）

       近日監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，正在席卷全球的新毒株XBB已經(jīng)登陸中國，已發(fā)現(xiàn)數(shù)百病例。新一輪疫情的流行只是時(shí)間早晚問題。

       中國面臨的疫情防控壓力仍然巨大，從文中數(shù)據(jù)來看，RDRP靶點(diǎn)的藥物，M藥、A藥等其效果均差于3 CL靶點(diǎn)藥物。輝瑞的P藥率先上市后，取得了驕人的業(yè)績(jī)，但其缺陷也十分明顯，據(jù)悉輝瑞也正在加強(qiáng)二代藥物開發(fā)。所以，國內(nèi)眾多企業(yè)與其追隨M藥、P藥去仿制或開發(fā)Me-too藥物，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如去加快開發(fā)針對(duì)日本鹽野義的恩賽特韋的Me-better！

       此類最新型的無須加用利托那韋的3CL靶點(diǎn)的自主創(chuàng)新小分子藥物，可能是由于技術(shù)難度原因，此前國內(nèi)鮮聞?dòng)腥碎_發(fā)。日前根據(jù)企業(yè)公告，有遠(yuǎn)大醫(yī)藥聯(lián)合南京濟(jì)群醫(yī)藥、中國藥科大學(xué)等機(jī)構(gòu)共同推進(jìn)開發(fā)之中。輝瑞的帕羅維德此次醫(yī)保價(jià)格談判失敗，老百姓能否用上便宜又高效安全的好藥，寄望國產(chǎn)口服藥物加快研發(fā)，加快注冊(cè)審評(píng)進(jìn)度，盡快上市，橫掃陰霾！

       參考資料

       1. 步敏, et al., 新型冠狀病毒小分子藥物的臨床效果及其合成方法概述. 化學(xué)通報(bào), 2022. 85(09): p. 1042-1053.

       2. ClinicalTrials.gov, 瑞德西韋Ⅲ期臨床結(jié)果.

       3. Rubin, R., From Positive to Negative to Positive Again-The Mystery of Why COVID-19 Rebounds in Some Patients Who Take Paxlovid. Jama, 2022. 327(24): p. 2380-2382.

       4. 恩賽特韋日本上市說明書.

       5. 恩賽特韋日本臨床2a和2b結(jié)果.

       6. 恩賽特韋日本臨床3期試驗(yàn)結(jié)果.

       7. 莫努匹韋CC50、EC50來源于文獻(xiàn)The Combination of Molnupiravir with Nirmatrelvir or GC376 Has a Synergic Role in the Inhibition of SARS-CoV-2 Replication In Vitro（2022年），Cmax來源于英國上市說明書.

       8. 阿茲夫定CC50、EC50來源于文獻(xiàn)Azvudine is a thymus-homing anti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients（2021年），Cmax來源于阿茲夫定片中國上市藥品說明書.

       9. 帕羅維德CC50、EC50來源于文獻(xiàn)An oral SARS-CoV-2 M(pro) inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19（2021年），Cmax來源于中國上市說明書.

       10. Cmax來源于恩賽特韋日本開展的T1221試驗(yàn)（臨床2a和2b試驗(yàn)）.