在上個(gè)世紀(jì)90年代，各類保健品大行其道，伴隨著洗腦式的營(yíng)銷火遍大江南北。雖然最后神話都破滅了，但卻對(duì)國(guó)人進(jìn)行了首次“消費(fèi)者教育”，以至于在往后的二三十年里，對(duì)增長(zhǎng)免疫力的藥物，國(guó)人依然充滿向往，甚至到了迷信的程度。也因此，我們可以看到一種奇觀，一些在國(guó)外不好賣的產(chǎn)品，卻能在國(guó)內(nèi)以增強(qiáng)免疫力而賣得火爆。

       胸腺法新能不能歸入此類，只能靠消費(fèi)者自我判斷。

       何為胸腺法新？

       早在2020年年初新冠疫情剛開始的時(shí)候，就有報(bào)道多個(gè)奔赴武漢支援的醫(yī)療隊(duì)出征前都為隊(duì)員注射胸腺法新用于提升免疫力。

       每逢大疫胸腺法新都要被熱炒一波，與新冠特 效藥、退燒藥、連花清瘟等暴漲暴跌的炒作不同的是，胸腺法新笑到了最后，儼然成了“永遠(yuǎn)的神藥”。

       究其原因，可能與中國(guó)人獨(dú)特的用藥觀念有關(guān)。中國(guó)人過分信仰通過吃藥來增強(qiáng)免疫力，不論大病小病總要吃點(diǎn)能增強(qiáng)免疫力的藥才安心。正是這一觀念，市面上廣泛流行的保健品才得以賺得盆滿缽滿。只是與90年代盛行的保健品不同的是，胸腺法新更加高大上。

       那么到底胸腺法新為何物？

       在人體中，胸腺位于胸骨的后方，扁平橢圓形，分左右兩葉，由淋巴組織構(gòu)成。胸腺不僅是免疫T細(xì)胞發(fā)育、分化、和成熟的場(chǎng)所，而且還可以分泌多種肽類 激素，這些激素不僅可以調(diào)節(jié)免疫T細(xì)胞的發(fā)育、分化、成熟等過程，還可以進(jìn)入到血液里影響外周免疫器官和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能。根據(jù)這些肽類 激素，目前已制成多種藥物，這類藥物統(tǒng)稱之為胸腺肽類藥物，比較常用的有三種：胸腺肽、胸腺五肽和胸腺法新。

       圖片來源：https://m.youlai.cn/special/organ/ogaoyhvgh0.html

       胸腺肽是從小?；蜇i等動(dòng)物胸腺中分離出來的含有生物活性的多肽，它能促進(jìn)淋巴細(xì)胞成熟，調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體免疫機(jī)制，同時(shí)具有抗衰老、抗病毒復(fù)制、抗腫瘤細(xì)胞分化的作用。

       胸腺五肽（TP-5）由精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸五種氨基酸組成，是胸腺分泌物的一種胸腺生成素II的有效部分。胸腺生成素II是從胸腺激素中分離出來的單一多肽化合物，由49個(gè)氨基酸組成，而其中由5個(gè)氨基酸組成的肽鏈片段，卻有著與胸腺生成素II相同的全部生理功能，所以就把這個(gè)五肽片段稱為胸腺五肽。

       而胸腺法新是胸腺肽中的高端產(chǎn)品，也稱為胸腺肽α1(Tα1)。Tα1已被證明是一種TLR9激動(dòng)劑。TLR是介導(dǎo)先天免疫的蛋白質(zhì)家族；通過TLR激動(dòng)劑刺激一個(gè)或多個(gè)TLR可增強(qiáng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，適應(yīng)性免疫反應(yīng)對(duì)于對(duì)抗病毒、細(xì)菌及真菌感染和癌癥至關(guān)重要，并可刺激體液免疫提高疫 苗的有效性。

       Tα1影響專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞髓樣和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(DC)，引致激活和刺激信號(hào)通路，啟動(dòng)抗感染免疫相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生；Tα1也影響前體T細(xì)胞，引致激活的T輔助(Th)細(xì)胞（CD4 T細(xì)胞）數(shù)量增加，并向Th1亞類轉(zhuǎn)變。該轉(zhuǎn)變引致IL-2和IFN-alpha等Th1型細(xì)胞因子的表達(dá)增加。

       胸腺肽是動(dòng)物胸腺提取物，含有各種胸腺激素，由于其有效成分不明確、含量低、含致敏大分子蛋白，因此過敏反應(yīng)頻發(fā)；胸腺五肽的藥物半衰期時(shí)間短，需每日一次或隔日一次注射維持治療濃度，使用不便。

       而胸腺法新在體內(nèi)半衰期長(zhǎng)，每周只需注射2次，但價(jià)格較貴。胸腺法新除適應(yīng)癥用于治療慢性乙型肝炎及免疫功能受損患者的疫 苗增強(qiáng)劑外，還被納入若干專業(yè)協(xié)會(huì)（包括中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)等）發(fā)布的治療指南與共識(shí)，包括膿毒癥、胰 腺癌、肝癌等治療指南。特別注意的是，胸腺法新也被納入了COVID-19的相關(guān)治療指南。

       正是由于胸腺法新昂貴的價(jià)格以及諸多行業(yè)共識(shí)，引得諸多藥企紛紛布局。

       “爆款”大單品

       胸腺法新的原研藥為“日達(dá)仙”，由賽生藥業(yè)擁有。1993年在新加坡首次面市，1996年被引入到中國(guó)市場(chǎng)。但事實(shí)上，在面世之初，關(guān)于日達(dá)仙的研究并不順利。

       在肝炎領(lǐng)域，賽生藥業(yè)開展了關(guān)于乙肝和丙肝的臨床研究。但很快，其乙肝臨床研究失利。根據(jù)日本臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，日達(dá)仙治療乙肝三期臨床試驗(yàn)血清轉(zhuǎn)化率為20%，遠(yuǎn)低于干擾素對(duì)照組32%的血清轉(zhuǎn)換率。

       在丙肝治療的研究中，2005年12月賽生藥業(yè)宣布，用于丙肝治療的三期試驗(yàn)最終失敗。在這之后，便鮮有關(guān)于日達(dá)仙的臨床研究問世。

       但是時(shí)也運(yùn)也，日達(dá)仙在信奉免疫力的東方國(guó)度找到了知音，特別是在2003年的非典時(shí)期，更是大放異彩。2003年，賽生藥業(yè)全球銷售額達(dá)3173萬美元，較2002年增長(zhǎng)了1463萬美元。其中，88%的收入來自中國(guó)市場(chǎng)，增長(zhǎng)的1463萬美金中，約有1100萬美元來自國(guó)內(nèi)醫(yī)院的采購(gòu)。

       從此以后，日達(dá)仙作為能增強(qiáng)免疫力的“神藥”，開始走進(jìn)大眾視野。

       至2017年日達(dá)仙已成為銷售超10億元的“爆款”單品。2017年、2018年及2019年，日達(dá)仙銷售額分別為11.12億元、13.68億元和13.49億元，分別約占賽生藥業(yè)總收入的91.7%、83.0%和79.0%。其中，來自中國(guó)的銷售額占該產(chǎn)品當(dāng)期總銷售額的比例分別為93.5%、91.2%和92.9%。

       按銷售收入計(jì)，2019年日達(dá)仙在中國(guó)的市占率高達(dá)57.5%。

       2019年日達(dá)仙在中國(guó)的市場(chǎng)份額

       來源：賽生藥業(yè)招股書

       這也使得賽生藥業(yè)干脆從美國(guó)股市私有化退市，來到港交所專心經(jīng)營(yíng)中國(guó)市場(chǎng)。私有化計(jì)劃于2017年6月由GL Trade Investment L.P.及GL Glee Investment Limited（受李振福的“德福資本”控制）領(lǐng)導(dǎo)且由鼎暉投資、上達(dá)資本、中銀集團(tuán)投資及Boying Investment Limited組成的買方財(cái)團(tuán)負(fù)責(zé)實(shí)施，并在2021年順利登陸港交所。

       挑戰(zhàn)來襲

       然而，近兩年來，日達(dá)仙受到了大量仿制藥的挑戰(zhàn)。截至目前，國(guó)內(nèi)共有17家企業(yè)擁有注射用胸腺法新生產(chǎn)批文，12月19日，海南中和藥業(yè)的注射用胸腺法新剛剛獲NMPA批準(zhǔn)上市。

       篇幅原因，僅展示前五家企業(yè)申報(bào)進(jìn)展情況，更多信息，請(qǐng)查看藥渡數(shù)據(jù)-仿制藥庫(kù)

       在2021年，胸腺法新又遭遇國(guó)家集采。在第五批國(guó)家藥品集中采購(gòu)中，作為原研藥的日達(dá)仙在價(jià)格上并不占優(yōu)，因而在集采中落敗。國(guó)內(nèi)第一家通過一致性評(píng)價(jià)的仿制藥企業(yè)雙成藥業(yè)順利中標(biāo)。根據(jù)雙成藥業(yè)透露，2021年，其注射用胸腺法新市場(chǎng)占有率約為13％；翰宇藥業(yè)作為幸運(yùn)兒，其胸腺法新剛剛通過一致性評(píng)價(jià)便中標(biāo)集采。此外，揚(yáng)子江藥業(yè)和諾泰生物也均中標(biāo)彼次國(guó)家集采。

       截至目前，國(guó)內(nèi)共有8家藥企通過胸腺法新仿制藥一致性評(píng)價(jià)/新注冊(cè)分類過評(píng)。

       來源：藥渡數(shù)據(jù)-一致性評(píng)價(jià)庫(kù)

       還有4家藥企注射用胸腺法新一致性評(píng)價(jià)已獲申報(bào)受理。

       來源：藥渡數(shù)據(jù)-中國(guó)注冊(cè)庫(kù)

       不過即便如此，在新冠疫情爆發(fā)以后，日達(dá)仙的銷售依然保持穩(wěn)健高速增長(zhǎng)。2020-2022年上半年，日達(dá)仙的銷售收入分別為15.68億元、19.78億元和11.79億元。2022年上半年的業(yè)績(jī)已與2017年全年業(yè)績(jī)相當(dāng)。

       結(jié)語

       國(guó)人對(duì)增強(qiáng)免疫力的信仰抵消了仿制藥沖擊、國(guó)家集采等不利因素帶來的銷量下滑。因此，日達(dá)仙“神藥”的地位依然十分牢固。不過作為原研藥企，賽生藥業(yè)也能夠體會(huì)到危機(jī)感，布局了十?dāng)?shù)款各類創(chuàng)新藥的研發(fā)，既有抗腫瘤藥物，也有新型抗生素等，發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃得還算扎實(shí)。再看胸腺法新，仿制藥對(duì)市場(chǎng)的充實(shí)也給國(guó)人提供了更多的選擇。只不過，在療效上，胸腺法新或許要拿出更有利的證據(jù)證明自己。

       參考資料

       1. 賽生藥業(yè)招股書、官網(wǎng)等

       2. 各大上市公司官網(wǎng)、公告等

       3. 《從非典到新冠，永不缺席的神藥“日達(dá)仙”》，氨基觀察，2022-12-16

       4. 《往期回顧丨聊一聊提高免疫力的胸腺肽、胸腺五肽、胸腺法新》，與愛共舞，2018-12-24